Информации

D8. Класификација на факторите на транскрипција - Биологија

D8. Класификација на факторите на транскрипција - Биологија


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Како што е заклучено од погоре, факторите на транскрипција може да се класифицираат врз основа на нивната протеинска структура. Класите на фактори на транскрипција ги вклучуваат оние кои се:

  • конститутивно активни: секогаш се активни во јадрото на клетката и веројатно ја активираат транскрипцијата на гените што секогаш мора да бидат вклучени;

Остатокот мора да се активира со некои средства, кои ги вклучуваат оние кои се:

  • развојни или специфични за типот на клетките чии гени мора да се транскрибираат (најверојатно на регулиран начин) за да се формира факторот на транскрипција кој потоа влегува во јадрото;
  • фактори на транскрипција зависни од сигнал, кои се активираат преку сигнален настан.

Постојат класи на фактори на транскрипција зависни од сигнал кои се активираат со:

  • стероиди, кои се деривати на холестерол кои можат да поминат низ клеточната мембрана и да ги врзат стероид-специфичните транскрипциони фактори кои вклучуваат одредени групи на гени; повеќето од овие фактори на транскрипција се присутни во јадрото и таму се активираат од стероидните хормони. Еден исклучок е глукокортикоиден рецептор (GR) кој се наоѓа во цитоплазмата;
  • внатрешни сигнали добиени од клетката, како што се внатрешно направени липидни сигнали.
  • интеракции на рецептор-лиганд на површината на клетката;

Постојат два типа на интеракции рецептор-лиганд кои водат до започнување на факторот на транскрипција.

  • малите лигандски молекули (како епинефрин) ги врзуваат трансмембранските рецептори што доведува до формирање на втори гласници или сигнали во клетката, кои на крајот ја активираат активноста на сер-фосфорилација. Нуклеарните фактори на транскрипција може да се фосфорилираат и активираат.
  • малите лиганди ги врзуваат трансмембранските рецептори кои потоа се врзуваат и ги активираат латентните фактори на транскрипција во цитоплазмата, кои потоа мигрираат во јадрото.

Слика: Фактори на транскрипција: Функционална класификација


Фактори на транскрипција

Фактори на транскрипција

Факторите на транскрипција се протеини кои поседуваат домени кои се врзуваат за ДНК на областите на промотер или засилувач на специфични гени. Тие исто така поседуваат домен кој комуницира со РНК полимераза II или други фактори на транскрипција и последователно ја регулира количината на гласник РНК (mRNA) произведена од генот.

Многу фамилии на молекули дејствуваат како фактори на транскрипција. Некои фактори на транскрипција се општи кои се наоѓаат во речиси сите клетки на организмот. Другите фактори на транскрипција се специфични за одредени типови на клетки и фази на развој. Специфичните фактори на транскрипција често се многу важни за иницирање модели на генска експресија кои резултираат со големи развојни промени. Тие обично го прават тоа со дејствување на промотори или засилувачи за да ја активираат или потиснат транскрипцијата на специфични гени. Врз основа на нивната структура и како тие комуницираат со ДНК, факторите на транскрипција можат да се поделат на неколку главни групи, од кои најважните се претставени овде.


Фактори на транскрипција

Фактори на транскрипција: Што прават

Факторите на транскрипција играат многу различни улоги, кои варираат во зависност од односниот организам. На пример, кај 'рбетниците, факторите на транскрипција се директно одговорни за развојот, при што групи на различни фактори влегуваат во игра во одредени ткива. Факторите на транскрипција се особено важни за време на ембрионалниот развој и затоа специфичните фактори се од суштинско значење за диференцијација на плурипотентните ембрионски матични клетки. Слично на тоа, активноста на други фактори мора да се одржи за матичните клетки да ја задржат својата способност да се претворат во било кој тип на клетка и да се самообновуваат. Не е изненадувачки што многу човечки болести или абнормалности се предизвикани од неправилно функционирање на факторите на транскрипција. Слично на тоа, соматската мутација или хромозомските преуредувања кои влијаат на одредени фактори на транскрипција играат клучна улога во развојот на некои видови рак кај луѓето. Разбирањето како секвенцијалното распоредување на факторите на транскрипција ја контролира диференцијацијата и развојот е енергична актуелна област на истражување и важно е да се забележи вредноста на студиите со глувци, риби зебра, овошни мушички и нематоди во разбирањето како факторите на транскрипција го поттикнуваат развојот. Ситуацијата кај едноклеточните организми е поинаква каде што примарна улога на факторите на транскрипција е да управуваат со адаптацијата на промените во животната средина, на пример, да ги почувствуваат хранливите материи или да се справат со животот во стресни ниши. Детални информации за бројот и природата на факторите на транскрипција во различни организми може да се најдат на многу веб-страници.


Немешање на транскрипциони кондензати кај човечко повторено проширување на болеста

Проширувањата на повторувањата на аминокиселините се јавуваат кај >20 наследни човечки нарушувања, а многу од нив се јавуваат во суштински нарушени региони (IDRs) на факторите на транскрипција (TFs). Ваквите болести се поврзани со агрегација на протеини, но придонесот на агрегатите во патологијата е контроверзен. Овде, известуваме дека аланин ги повторува експанзиите во HOXD13 TF, кои предизвикуваат наследна синполидактилија кај луѓето, го менуваат неговиот капацитет за раздвојување на фази и неговиот капацитет да се ко-кондензира со транскрипциските коактиватори. Повторливите проширувања на HOXD13 го нарушуваат составот на кондензатите што содржат HOXD13 in vitro и in vivo и ја менуваат транскрипциската програма на специфичен начин за клетката во модел на синполидактилија на глувчето. Повторливите експанзии поврзани со болеста во други TF (HOXA13, RUNX2 и TBP) на сличен начин го менуваат нивното раздвојување на фази. Овие резултати сугерираат дека немешањето на транскрипционите кондензати може да биде основа на човечките патологии. Претставуваме молекуларна класификација на TF IDRs, која обезбедува рамка за сецира на функцијата на TF кај болести поврзани со транскрипциска дисрегулација.

Клучни зборови: кондензат на доменот на активирање интринсиално нарушен регион фаза раздвојување повторување експанзија синполидактилија транскрипциски фактор транскрипциски кондензат.

Авторски права © 2020 Elsevier Inc. Сите права се задржани.

Изјава за конфликт на интереси

Декларација за интереси Здружението Макс Планк поднесе барање за патент врз основа на овој труд.


Дискусија

Основна карактеристика на транскрипциската регулација е способноста на TF да препознаваат специфични места за врзување на ДНК. Во оваа студија, ние презентираме алтернативен поглед на воспоставениот модел на врзување на мотивот на консензусната секвенца при што ендогени G4 структури во промоторите често служат како места за приклучување за TF во човечкиот хроматин. Нашата работа поддржува дека препознавањето на секундарната структура на ДНК е важен начин со кој TF може да го читаат геномот. Со мапирање на пејсажот G4 во две човечки клеточни линии на рак и споредувајќи ги со стотиците мапи за врзување на ТФ, откриваме дека многу ТФ се многу збогатени на ендогени Г4 локации. Ова збогатување е споредливо со она на врзувањето за консензус на dsDNA што го прави многу веројатно дека G4 имаат сличен капацитет да регрутираат TF во клеточен контекст.

Потврдувајќи го овој модел, забележуваме дека неколку TF ги врзуваат G4 со афинитети споредливи со нивната консензуална dsDNA и in vitro и во контекст на хроматин и дека лигандите со мали молекули можат да ги поместат TF од ендогени G4, но не и консензуални dsDNA места. Имајќи предвид дека ENCODE има само мапирано

2800 потенцијални TF во клетките K562 и HepG2 [1], постои можност дека многу повеќе TF ќе бидат регрутирани за ендогени G4.

Неодамна, ендогено изразување на мал, инженерски сврзувачки протеин G4 беше пријавен за детекција на ДНК G4 преку ChIP-seq во човечките клетки [50]. Овој алтернативен пристап за мапирање забележа дека G4 се збогатуваат кај промоторите, поврзани со високо изразени гени и збогатување на одредени протеини (FUS, TAF15, RBM14, TARDBP, HNRNPK, PCBP1) во G4 локусите. За разлика од G4 ChIP-seq на фиксниот хроматин, студијата мапираше над 100.000 G4 и забележа значително формирање на G4 низводно од TSS, покрај промотерот G4. Ендогената експресија на сонда може да може да открие послаби, поминливи G4. Сепак, може да го наруши и ендогениот G4 пејзаж и да ја промени рамнотежата за да ги стабилизира G4 кои вообичаено не се формираат во физиолошки услови.

Преостанат предизвик во разбирањето на механизмите кои ја регулираат транскрипцијата е како голем број на различни TF се врзуваат за истото геномско место и не може да се објасни со присуството на нивните соодветни мотиви за консензус [1]. За некои TF, нашата работа дава непосредно објаснување за тоа како ова може да се реши преку регрутирање на TF во секундарните структури на G4 наместо мотиви за консензус на dsDNA. Понатаму, регрутирањето на TF од страна на G4 може да го објасни режимот на препознавање за TF со неканонски сврзувачки својства. На пример, регрутирањето на SP2, TF со силна асоцијација G4, се смета дека е независно од неговиот домен за врзување на dsDNA со цинк прст и бара само богат со глутамин, позитивно наелектризиран N-терминален регион за врзување [51]. Ќе биде потребно дополнително структурно истражување на комплексите TF-G4 [21] за да се откријат молекуларните детали за тоа како TF ги врзуваат структурите на G4.

Врз основа на пресметковно предвидените секвенци за формирање на G4, претходната работа предложи дека G4s може да интерферира со врзувањето на TF предизвикувајќи транскрипциска репресија и дека G4s можеби ќе треба да се разрешат со G4 врзувачки протеини за да се олесни транскрипцијата [52,53,54]. Спротивно на тоа, ендогените промотори G4 претежно се наоѓаат кај високо активните гени [16, 17]. Еве, сега покажуваме дека всушност неколку TF можат селективно да ги врзуваат G4, со мала интеракција со соодветните dsDNA секвенци, и дека G4 се промискуитетни центри за врзување на многу различни TF. Ние предлагаме фундаментален механизам на транскрипциска регулација што може да се примени на многу гени, при што структурите на G4 регрутираат мноштво TF кои предизвикуваат почесто вклучување на TF во промоторите и со тоа стимулирање на транскрипцискиот излез (сл. 4г). Потребни се дополнителни функционални студии за да се утврди дали постои универзално позитивна улога на промоторот G4 во транскрипцијата и да се истражат деталите за механизмите кои го одржуваат ендогениот пејзаж G4 во хроматинот [55]. Затоа, алтернативните структури на ДНК треба сериозно да се разгледаат како средство за регрутирање на ТФ.


Содржини

Факторите на транскрипција се суштински за регулирање на генската експресија и, како последица на тоа, се наоѓаат во сите живи организми. Бројот на фактори на транскрипција пронајдени во организмот се зголемува со големината на геномот, а поголемите геноми имаат тенденција да имаат повеќе фактори на транскрипција по ген. [12]

Во човечкиот геном има приближно 2800 протеини кои содржат домени за врзување на ДНК, а 1600 од нив се претпоставува дека функционираат како фактори на транскрипција, [3] иако други студии покажуваат дека тој е помал број. [13] Затоа, приближно 10% од гените во геномот кодираат фактори на транскрипција, што ја прави оваа фамилија единствена најголема фамилија на човечки протеини. Понатаму, гените често се опкружени со неколку места за врзување за различни фактори на транскрипција, а ефикасното изразување на секој од овие гени бара кооперативно дејство на неколку различни фактори на транскрипција (види, на пример, хепатоцитни нуклеарни фактори). Оттука, комбинаторната употреба на подмножество од приближно 2000 човечки фактори на транскрипција лесно ја објаснува единствената регулација на секој ген во човечкиот геном за време на развојот. [11]

Факторите на транскрипција се врзуваат или за подобрувачи или за промоторни региони на ДНК во непосредна близина на гените што тие ги регулираат. Во зависност од факторот на транскрипција, транскрипцијата на соседниот ген е или нагоре или надолу регулирана. Факторите на транскрипција користат различни механизми за регулирање на генската експресија. [14] Овие механизми вклучуваат:

  • го стабилизира или блокира врзувањето на РНК полимеразата со ДНК
  • ја катализираат ацетилацијата или деацетилацијата на хистонските протеини. Факторот на транскрипција може да го направи тоа директно или да регрутира други протеини со оваа каталитичка активност. Многу фактори на транскрипција користат еден или друг од двата спротивставени механизми за регулирање на транскрипцијата: [15]
      (HAT) активност - ги ацетилира хистонските протеини, што ја слабее поврзаноста на ДНК со хистоните, што ја прави ДНК подостапна за транскрипција, а со тоа ја зголемува активноста на транскрипцијата (HDAC) - ги деацетилира хистонските протеини, што ја зајакнува поврзаноста на ДНК со хистоните, кои ја прават ДНК помалку достапна за транскрипција, а со тоа ја намалуваат транскрипцијата
  • Факторите на транскрипција се една од групите на протеини кои го читаат и толкуваат генетскиот „план“ во ДНК. Тие се врзуваат за ДНК и помагаат да се започне програма за зголемена или намалена генска транскрипција. Како такви, тие се од витално значење за многу важни клеточни процеси. Подолу се дадени некои од важните функции и биолошки улоги во кои се вклучени факторите на транскрипција:

    Регулација на базална транскрипција Уреди

    Кај еукариотите, важна класа на фактори на транскрипција наречени општи фактори на транскрипција (GTF) се неопходни за да се случи транскрипција. [17] [18] [19] Многу од овие GTF всушност не ја врзуваат ДНК, туку се дел од големиот комплекс за прединицијација на транскрипцијата што директно комуницира со РНК полимеразата. Најчестите GTF се TFIIA, TFIIB, TFIID (види исто така TATA врзувачки протеин), TFIIE, TFIIF и TFIIH. [20] Комплексот за прединицијација се врзува за промоторните региони на ДНК возводно до генот што тие го регулираат.

    Диференцијално подобрување на транскрипцијата Уреди

    Другите фактори на транскрипција диференцијално ја регулираат експресијата на различни гени со врзување на областите на засилувачи на ДНК во непосредна близина на регулираните гени. Овие фактори на транскрипција се клучни за да се осигураме дека гените се изразуваат во вистинската клетка во вистинско време и во вистинска количина, во зависност од променливите барања на организмот.

    Уреди за развој

    Многу фактори на транскрипција во повеќеклеточните организми се вклучени во развојот. [21] Одговарајќи на стимули, овие фактори на транскрипција ја вклучуваат/исклучуваат транскрипцијата на соодветните гени, што, пак, овозможува промени во клеточната морфологија или активности потребни за одредување на судбината на клетките и клеточна диференцијација. Фамилијата на транскрипциските фактори на Хокс, на пример, е важна за правилно формирање на телесни шаблони кај организмите различни како овошните мушички кај луѓето. [22] [23] Друг пример е факторот на транскрипција кодиран од генот Y (SRY) на регионот што го одредува полот, кој игра голема улога во одредувањето на полот кај луѓето. [24]

    Одговор на меѓуклеточни сигнали Уреди

    Клетките можат да комуницираат едни со други со ослободување на молекули кои произведуваат сигнални каскади во друга рецептивна клетка. Ако сигналот бара регулација или надолна регулација на гените во клетката примач, често факторите на транскрипција ќе бидат низводно во сигналната каскада. [25] Естрогенската сигнализација е пример за прилично кратка сигнална каскада која го вклучува факторот на транскрипција на естроген рецептор: естрогенот се лачи од ткива како што се јајниците и плацентата, ја преминува клеточната мембрана на клетката примач и е врзан со естрогенскиот рецептор. во цитоплазмата на клетката. Естрогенскиот рецептор потоа оди во јадрото на клетката и се врзува за нејзините места за врзување на ДНК, менувајќи ја транскрипциската регулација на поврзаните гени. [26]

    Одговор на околината Уреди

    Не само што факторите на транскрипција делуваат низводно од сигналните каскади поврзани со биолошките стимули, туку тие исто така можат да бидат и низводно од сигналните каскади вклучени во стимули на животната средина. Примерите вклучуваат фактор на топлински шок (HSF), кој ги регулира гените неопходни за преживување на повисоки температури, [27] фактор кој предизвикува хипоксија (HIF), кој ги регулира гените неопходни за преживување на клетките во средини со ниска содржина на кислород, [28] и врзување на регулаторниот елемент на стерол протеин (SREBP), кој помага во одржување на соодветно ниво на липиди во клетката. [29]

    Контрола на клеточниот циклус Уреди

    Многу фактори на транскрипција, особено некои кои се прото-онкогени или супресори на тумори, помагаат во регулирањето на клеточниот циклус и како такви одредуваат колку голема клетка ќе добие и кога може да се подели на две ќерки-ќерки. [30] [31] Еден пример е онкогенот Myc, кој има важна улога во растот на клетките и апоптозата. [32]

    Патогенеза Уреди

    Факторите на транскрипција, исто така, може да се користат за да се промени генската експресија во клетката домаќин за да се промовира патогенезата. Добро проучен пример за ова се ефекторите слични на активатор на транскрипција (TAL ефектори) секретирани од бактеријата Xanthomonas. Кога се инјектираат во растенијата, овие протеини можат да навлезат во јадрото на растителната клетка, да ги врзат секвенците на растителните промотори и да ја активираат транскрипцијата на растителните гени кои помагаат во бактериска инфекција. [33] TAL ефекторите содржат централен регион за повторување во кој постои едноставна врска помеѓу идентитетот на два критични остатоци во секвенцијалните повторувања и секвенцијалните ДНК бази во целното место на ефекторот TAL. [34] [35] Ова својство веројатно им го олеснува еволуирањето на овие протеини со цел подобро да се натпреваруваат со одбрамбените механизми на клетката домаќин. [36]

    Во биологијата е вообичаено важните процеси да имаат повеќе слоеви на регулација и контрола. Ова важи и за факторите на транскрипција: не само што факторите на транскрипција ги контролираат стапките на транскрипција за да ги регулираат количините на генски производи (РНК и протеини) достапни за клетката, туку и самите фактори на транскрипција се регулирани (често со други фактори на транскрипција). Подолу е даден краток преглед на некои од начините на кои може да се регулира активноста на факторите на транскрипција:

    Синтеза Уредување

    Факторите на транскрипција (како и сите протеини) се транскрибираат од ген на хромозом во РНК, а потоа РНК се преведува во протеин. Било кој од овие чекори може да се регулира за да влијае на производството (а со тоа и активноста) на факторот на транскрипција. Импликација на ова е дека факторите на транскрипција можат сами да се регулираат. На пример, во циклусот на негативна повратна информација, факторот на транскрипција делува како свој репресор: ако протеинот на факторот на транскрипција ја врзува ДНК на сопствениот ген, тој го намалува производството на повеќе од себе. Ова е еден механизам за одржување на ниски нивоа на факторот на транскрипција во клетката. [37]

    Нуклеарна локализација Уреди

    Кај еукариотите, факторите на транскрипција (како и повеќето протеини) се транскрибираат во јадрото, но потоа се преведуваат во цитоплазмата на клетката. Многу протеини кои се активни во јадрото содржат сигнали за нуклеарна локализација кои ги насочуваат кон јадрото. Но, за многу фактори на транскрипција, ова е клучна точка во нивното регулирање. [38] Важните класи на фактори на транскрипција како што се некои нуклеарни рецептори мора прво да врзат лиганд додека се во цитоплазмата пред да можат да се преселат во јадрото. [38]

    Активирање Уреди

    Факторите на транскрипција може да се активираат (или деактивираат) преку нивните домен за сензори за сигнал со голем број механизми, вклучувајќи:

      врзување - Не само што врзувањето на лиганд може да влијае на тоа каде факторот на транскрипција се наоѓа во клетката, туку и врзувањето на лигандот може да влијае и на тоа дали факторот на транскрипција е во активна состојба и е способен да врзе ДНК или други кофактори (види, на пример, нуклеарни рецептори ). [39][40] - Многу фактори на транскрипција, како што се STAT протеините, мора да се фосфорилираат пред да можат да ја врзат ДНК.
    • интеракција со други фактори на транскрипција (на пр., хомо- или хетеро-димеризација) или корегулаторни протеини

    Пристапност на локација за врзување на ДНК Уреди

    Кај еукариотите, ДНК е организирана со помош на хистони во компактни честички наречени нуклеозоми, каде што секвенците од околу 147 базни парови на ДНК прават

    1,65 врти околу октамери на хистон протеин. ДНК во нуклеозомите е недостапна за многу фактори на транскрипција. Некои фактори на транскрипција, таканаречените пионерски фактори сè уште се способни да ги врзат нивните места за врзување на ДНК на нуклеозомската ДНК. За повеќето други фактори на транскрипција, нуклеозомот треба активно да се одмотува со молекуларни мотори како што се ремоделаторите на хроматин. [41] Алтернативно, нуклеозомот може делумно да се одвитка со термички флуктуации, овозможувајќи привремен пристап до местото на врзување на факторот на транскрипција. Во многу случаи, факторот на транскрипција треба да се натпреварува за врзување за неговото врзувачко место за ДНК со други фактори на транскрипција и хистони или нехистонски хроматински протеини. [42] Паровите фактори на транскрипција и други протеини можат да играат антагонистички улоги (активатор наспроти репресор) во регулацијата на истиот ген.

    Достапност на други кофактори/фактори на транскрипција Уреди

    Повеќето фактори на транскрипција не работат сами. Многу големи TF семејства формираат сложени хомотипски или хетеротипни интеракции преку димеризација. [43] За да се случи генска транскрипција, голем број фактори на транскрипција мора да се врзат за регулаторните секвенци на ДНК. Оваа збирка фактори на транскрипција, пак, регрутира посредни протеини како што се кофакторите кои овозможуваат ефикасно регрутирање на комплексот за прединицијација и РНК полимеразата. Така, за еден фактор на транскрипција да иницира транскрипција, сите овие други протеини исто така мора да бидат присутни, а факторот на транскрипција мора да биде во состојба каде што може да се врзе за нив доколку е потребно. Кофакторите се протеини кои ги модулираат ефектите на факторите на транскрипција. Кофакторите се заменливи помеѓу специфичните генски промотери, протеинскиот комплекс кој ја окупира промотерската ДНК и амино киселинската секвенца на кофакторот ја одредуваат неговата просторна конформација. На пример, одредени стероидни рецептори можат да разменуваат кофактори со NF-κB, што е прекинувач помеѓу воспалението и клеточната диференцијација, при што стероидите можат да влијаат на инфламаторниот одговор и функцијата на одредени ткива. [44]

    Интеракција со метилиран цитозин Уреди

    Факторите на транскрипција и метилираните цитозини во ДНК имаат главна улога во регулирањето на генската експресија. (Метилацијата на цитозинот во ДНК примарно се случува таму каде што цитозинот е проследен со гванин во 5' до 3' ДНК секвенца, место на CpG.) Метилацијата на местата на CpG во промотерскиот регион на генот обично ја потиснува генската транскрипција, [45] додека метилацијата на CpG во телото на генот ја зголемува експресијата. [46] ТЕТ ензимите играат централна улога во деметилацијата на метилираните цитозини. Деметилацијата на CpG во генски промотор со ензимската активност на ТЕТ ја зголемува транскрипцијата на генот. [47]

    Беа евалуирани местата за врзување на ДНК на 519 фактори на транскрипција. [48] ​​Од нив, 169 фактори на транскрипција (33%) немале CpG динуклеотиди во нивните места за врзување, а 33 фактори на транскрипција (6%) можеле да се поврзат со мотив што содржи CpG, но не покажале претпочитање за врзувачко место со или метилиран или неметилиран CpG. Имаше 117 фактори на транскрипција (23%) кои беа инхибирани од врзување за нивната сврзувачка секвенца ако содржи метилирана CpG локација, 175 фактори на транскрипција (34%) кои имаа засилено врзување ако нивната врзувачка секвенца има метилирана CpG локација и 25 транскрипција факторите (5%) биле или инхибирани или имале зголемено врзување во зависност од тоа каде во врзувачката секвенца се наоѓа метилираниот CpG.

    Ензимите ТЕТ не се врзуваат специфично за метилцитозин, освен кога се регрутираат (види ДНК деметилација). Се покажа дека повеќе фактори на транскрипција важни за клеточната диференцијација и спецификацијата на лозата, вклучувајќи NANOG, SALL4A, WT1, EBF1, PU.1 и E2A, регрутираат ТЕТ ензими во специфични геномски локуси (првенствено засилувачи) за да дејствуваат на метилцитозин (mC) и го претвораат во хидроксиметилцитозин hmC (и во повеќето случаи означувајќи ги за последователна целосна деметилација во цитозин). [49] Посредуваната TET конверзија на mC во hmC се чини дека го нарушува врзувањето на 5mC-врзувачките протеини, вклучувајќи ги MECP2 и MBD (метил-CpG-врзувачкиот домен), олеснувајќи го ремоделирањето на нуклеозомите и врзувањето на факторите на транскрипција, а со тоа ја активира транскрипцијата на тие гени. EGR1 е важен фактор на транскрипција во формирањето на меморијата. Има суштинска улога во епигенетското репрограмирање на мозочните неврони. Факторот на транскрипција EGR1 го регрутира протеинот TET1 кој иницира патека на деметилација на ДНК. [50] EGR1, заедно со TET1, се користи во програмирањето на дистрибуцијата на метилационите места на мозочната ДНК за време на развојот на мозокот и во учењето (види Епигенетика во учењето и меморијата).

    Факторите на транскрипција се модуларни по структура и ги содржат следните домени: [1]

    • ДНК-врзувачки домен (ДБД), кој се прикачува на специфични секвенци на ДНК (засилувач или промотор. Неопходна компонента за сите вектори. Се користи за да се поттикне транскрипцијата на промоторните секвенци на трансгенот на векторот) во непосредна близина на регулираните гени. ДНК секвенците кои ги врзуваат факторите на транскрипција често се нарекуваат елементи за одговор.
    • Домен за активирање (н.е), кој содржи места за врзување за други протеини како што се корегулатори на транскрипција. Овие сврзувачки места често се нарекуваат функции за активирање (AF), Домен за трансактивација (ТАД) или Трансактивирачки доменTAD, но не се меша со тополошки поврзан домен TAD. [51]
    • Изборен домен за сензори за сигнал (SSD) (на пр., домен за врзување лиганд), кој ги чувствува надворешните сигнали и, како одговор, ги пренесува овие сигнали до остатокот од транскрипцискиот комплекс, што резултира со нагорна или надолу регулација на генската експресија. Исто така, DBD и домените за сензори за сигнал може да живеат на посебни протеини кои се поврзуваат во комплексот на транскрипција за да ја регулираат генската експресија.

    ДНК-врзувачки домен Уреди

    Делот (доменот) од факторот на транскрипција што ја врзува ДНК се нарекува негов домен за врзување на ДНК. Подолу е делумна листа на некои од главните фамилии на домени/фактори на транскрипција врзувачки за ДНК:

    Семејство ИнтерПро Pfam SCOP
    основна спирала-јамка-спирала [52] InterPro: IPR001092 Pfam PF00010 SCOP 47460
    базично-леуцин патент (bZIP) [53] InterPro: IPR004827 Pfam PF00170 SCOP 57959
    C-терминален ефекторен домен на бипартитните регулатори на одговор InterPro: IPR001789 Pfam PF00072 SCOP 46894
    Кутија AP2/ERF/GCC InterPro: IPR001471 Pfam PF00847 SCOP 54176
    спирала-сврт-спирала [54]
    Протеините на хомеодоменот, кои се кодирани од гените на homeobox, се фактори на транскрипција. Протеините на хомеодомот играат критична улога во регулирањето на развојот. [55] [56] InterPro: IPR009057 Pfam PF00046 SCOP 46689
    како ламбда репресор InterPro: IPR010982 SCOP 47413
    сличен на srf (серумски фактор на одговор) InterPro: IPR002100 Pfam PF00319 SCOP 55455
    спарена кутија [57]
    крилеста спирала InterPro: IPR013196 Pfam PF08279 SCOP 46785
    цинк прсти [58]
    * Cys со повеќе домени2Неговиот2 цинк прсти [59] InterPro: IPR007087 Pfam PF00096 SCOP 57667
    * Zn2/Cys6 SCOP 57701
    * Zn2/Cys8 нуклеарен рецептор цинк прст InterPro: IPR001628 Pfam PF00105 SCOP 57716

    Елементи на одговор Уреди

    ДНК секвенцата со која се врзува факторот на транскрипција се нарекува место за врзување на факторот на транскрипција или елемент на одговор. [60]

    Факторите на транскрипција стапуваат во интеракција со нивните места за врзување користејќи комбинација на електростатски (од кои водородните врски се посебен случај) и Ван дер Валс сили. Поради природата на овие хемиски интеракции, повеќето фактори на транскрипција ја врзуваат ДНК на специфичен начин на секвенца. Сепак, не сите бази во местото за врзување на факторот на транскрипција всушност можат да комуницираат со факторот на транскрипција. Покрај тоа, некои од овие интеракции може да бидат послаби од другите. Така, факторите на транскрипција не врзуваат само една секвенца, туку се способни да врзат подмножество од тесно поврзани секвенци, секоја со различна сила на интеракција.

    На пример, иако консензусното место за врзување за TATA-врзувачкиот протеин (TBP) е ТАТАААА, факторот на транскрипција на TBP исто така може да поврзе слични секвенци како што се ТАТАТАТ или ТАТАТАА.

    Бидејќи факторите на транскрипција можат да врзат збир на поврзани секвенци и овие секвенци имаат тенденција да бидат кратки, потенцијалните места за врзување на факторот на транскрипција може да се појават случајно ако секвенцата на ДНК е доволно долга. Сепак, малку е веројатно дека факторот на транскрипција ќе ги поврзе сите компатибилни секвенци во геномот на клетката. Други ограничувања, како што е пристапноста на ДНК во клетката или достапноста на кофактори, исто така, може да помогнат да се диктира каде факторот на транскрипција всушност ќе се врзе. Така, со оглед на секвенцата на геномот, сè уште е тешко да се предвиди каде факторот на транскрипција всушност ќе се врзе во живата клетка.

    Дополнителна специфичност за препознавање, сепак, може да се добие преку употреба на повеќе од еден домен за врзување на ДНК (на пример тандем DBD во истиот фактор на транскрипција или преку димеризација на два фактори на транскрипција) кои се врзуваат за две или повеќе соседни секвенци на ДНК.

    Факторите на транскрипција се од клиничко значење од најмалку две причини: (1) мутациите можат да бидат поврзани со специфични болести и (2) тие можат да бидат цел на лекови.

    Нарушувања Уреди

    Поради нивната важна улога во развојот, меѓуклеточната сигнализација и клеточниот циклус, некои човечки болести се поврзани со мутации во факторите на транскрипција. [61]

    Многу фактори на транскрипција се или туморски супресори или онкогени, и затоа, мутациите или аберантната регулација на нив се поврзани со ракот. Познато е дека три групи на фактори на транскрипција се важни кај човечкиот рак: (1) семејствата NF-kappaB и AP-1, (2) семејството STAT и (3) стероидните рецептори. [62]

    Подолу се неколку од подобро проучените примери:

    Состојба Опис Локус
    Рет синдром Мутациите во факторот на транскрипција MECP2 се поврзани со Рет-ов синдром, невро-развојно нарушување. [63] [64] Xq28
    Дијабетес Ретка форма на дијабетес наречен MODY (Дијабетес со почеток на зрелоста кај младите) може да биде предизвикана од мутации во хепатоцитните нуклеарни фактори (HNFs) [65] или факторот на промотор на инсулин-1 (IPF1/Pdx1). [66] повеќекратна
    Развојна вербална диспраксија Мутациите во факторот на транскрипција FOXP2 се поврзани со развојна вербална диспраксија, болест во која поединците не се во можност да ги произведат фино координираните движења потребни за говор. [67] 7q31
    Автоимуни болести Мутациите во факторот на транскрипција FOXP3 предизвикуваат ретка форма на автоимуна болест наречена IPEX. [68] Xp11.23-q13.3
    Ли-Фраумени синдром Предизвикани од мутации во туморскиот супресор p53. [69] 17p13.1
    Рак на дојка Семејството STAT е релевантно за ракот на дојката. [70] повеќекратна
    Повеќекратни видови на рак Семејството HOX е вклучено во различни видови на рак. [71] повеќекратна
    Остеоартритис Мутација или намалена активност на SOX9 [72]

    Потенцијални цели за лекови Уреди

    Приближно 10% од моментално препишаните лекови директно се насочени кон класата на фактори на транскрипција на нуклеарни рецептори. [73] Примерите вклучуваат тамоксифен и бикалутамид за третман на рак на дојка и простата, соодветно, и разни видови на антиинфламаторни и анаболни стероиди. [74] Покрај тоа, факторите на транскрипција често се индиректно модулирани од лековите преку сигнални каскади. Можеби е можно директно да се насочат други помалку истражени фактори на транскрипција како што е NF-κB со лекови. [75] [76] [77] [78] Се смета дека факторите на транскрипција надвор од семејството на нуклеарни рецептори се потешко да се таргетираат со терапевтски средства со мали молекули бидејќи не е јасно дека тие се „погодни за лекови“, но постигнат е напредок на Pax2 [ 79] [80] и патеката на засекот. [81]

    Умножувањето на гените одигра клучна улога во еволуцијата на видовите. Ова особено се однесува на факторите на транскрипција. Откако ќе се појават како дупликати, акумулираните мутации што кодираат за една копија може да се случат без негативно да влијаат на регулацијата на низводните цели. Меѓутоа, неодамна беа разјаснети промените на специфичностите на врзување на ДНК на факторот на транскрипција на ЛИСТЕНОТО ЛИСТЕ, кој се јавува кај повеќето копнени растенија. In that respect, a single-copy transcription factor can undergo a change of specificity through a promiscuous intermediate without losing function. Similar mechanisms have been proposed in the context of all alternative phylogenetic hypotheses, and the role of transcription factors in the evolution of all species. [82] [83]

    There are different technologies available to analyze transcription factors. On the genomic level, DNA-sequencing [84] and database research are commonly used [85] The protein version of the transcription factor is detectable by using specific antibodies. The sample is detected on a western blot. By using electrophoretic mobility shift assay (EMSA), [86] the activation profile of transcription factors can be detected. A multiplex approach for activation profiling is a TF chip system where several different transcription factors can be detected in parallel.

    The most commonly used method for identifying transcription factor binding sites is chromatin immunoprecipitation (ChIP). [87] This technique relies on chemical fixation of chromatin with formaldehyde, followed by co-precipitation of DNA and the transcription factor of interest using an antibody that specifically targets that protein. The DNA sequences can then be identified by microarray or high-throughput sequencing (ChIP-seq) to determine transcription factor binding sites. If no antibody is available for the protein of interest, DamID may be a convenient alternative. [88]

    As described in more detail below, transcription factors may be classified by their (1) mechanism of action, (2) regulatory function, or (3) sequence homology (and hence structural similarity) in their DNA-binding domains.

    Mechanistic Edit

    There are two mechanistic classes of transcription factors:

      are involved in the formation of a preinitiation complex. The most common are abbreviated as TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, and TFIIH. They are ubiquitous and interact with the core promoter region surrounding the transcription start site(s) of all class II genes. [89]
    • Upstream transcription factors are proteins that bind somewhere upstream of the initiation site to stimulate or repress transcription. These are roughly synonymous with specific transcription factors, because they vary considerably depending on what recognition sequences are present in the proximity of the gene. [90]

    Функционално уредување

    Transcription factors have been classified according to their regulatory function: [11]

    • Јас. constitutively active – present in all cells at all times – general transcription factors, Sp1, NF1, CCAAT
    • II. conditionally active – requires activation
      • II.A развојни (cell specific) – expression is tightly controlled, but, once expressed, require no additional activation – GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, Winged Helix
      • II.B signal-dependent – requires external signal for activation
        • II.B.1 extracellular ligand (endocrine or paracrine)-dependent – nuclear receptors
        • II.B.2 intracellular ligand (autocrine)-dependent - activated by small intracellular molecules – SREBP, p53, orphan nuclear receptors
        • II.B.3 cell membrane receptor-dependent – second messenger signaling cascades resulting in the phosphorylation of the transcription factor
          • II.B.3.a resident nuclear factors – reside in the nucleus regardless of activation state – CREB, AP-1, Mef2
          • II.B.3.b latent cytoplasmic factors – inactive form reside in the cytoplasm, but, when activated, are translocated into the nucleus – STAT, R-SMAD, NF-κB, Notch, TUBBY, NFAT

          Структурно уредување

          Transcription factors are often classified based on the sequence similarity and hence the tertiary structure of their DNA-binding domains: [91] [10] [92] [9]


          From basic immunobiology to the upcoming WHO-classification of tumors of the thymus. The Second Conference on Biological and Clinical Aspects of Thymic Epithelial Tumors and related recent developments

          The Second Conference on Biological and Clinical Aspects of Thymic Epithelial Tumors in Leiden, The Netherlands, 1998, set the stage for an interdisciplinary meeting of immunologists, pathologists and members of various clinical disciplines to exchange their recent findings in the field of thymus-related biology, pathology, and medicine. The contributions covered such diverse subjects as the role of transcription factors and cytokines in the development of the thymic microenvironment, thymic T, B and NK cell development, the pathogenesis of myasthenia gravis and other thymoma-associated autoimmunities, the pathology of thymic epithelial tumors and germ cell neoplasms, and new approaches to their diagnosis and treatment. This editorial will briefly sum up the data presented at the Conference and will comment on related novel findings that have been reported since then. Because it was also at the Leiden Conference, that the proposal of the WHO committee for the classification of thymic tumors was discussed for the first time, a description of the upcoming WHO Classification of Tumors of the Thymus is given with emphasis on the diagnostic criteria of thymic epithelial tumors, that should now be termed as type A, AB, B1-3 and type C thymomas, to make pathological and clinical studies comparable in the future.


          Relationship of Phylogeny to Function.

          There have been several attempts to categorize bHLH proteins into higher order groups of protein families (e.g., refs. 2, 9–11). Currently, the most widely followed classification of bHLH proteins is one based on how the proteins bind to the core CANNTG E-box (Fig. 1). This classification is naturally depicted by the NJ tree in the present analyses.

          Денг et al. (9) categorized most of the bHLH proteins into groups A and B, and Swanson et al. (11) suggested that Ah and Sim proteins comprise a distinct group C based on their half-site pairing behavior within the E-box. We propose a natural fourth group of proteins (group D) for proteins like Id that lack the typical basic DNA binding region and have a very low frequency of basic residues in the first 13 amino acid sites. Our analyses established patterns of amino acids at sites 5, 8, and 13 (Fig. 1) that discriminate these four groups of bHLH proteins with considerable accuracy.

          Group A proteins bind to CAGCTG and have a distinctive pattern of amino acids at sites 5, 8, and 13, i.e., a basic amino acid at site 8 and a 5–8-13 configuration of xRx (where R = arginine at site 8 and x is another amino acid at 5 and 13). Furthermore, group A has only small aliphatic residues (A, G) at site 19. The only exceptions are dHand and AP-4, where lysine (K) is substituted at site 8. Accepting the low statistical support at the deep nodes, group A appears monophyletic and includes the protein families Lyl, Twist, Hen, Atonal, Delilah, dHand, AC-S, MyoD, E12, and Da. Validity of group A is strongly reflected in the NJ tree. AP-4 is an odd protein with an unusual E-box binding configuration and is the only group A sequence to contain an LZ (10). We consider AP-4 as a special case and did not include it as a group A protein for these discussions.

          Group B binds to CACGTG and has the 5–8-13 E-box configuration BxR with a basic amino acid (either K or H) at site 5 and arginine at site 13. Group B includes Arnt, Cbf, Esc, Hairy, Mad, No, Myc, Pho4, R, Srebp, Tfe, Usf, and others (Table 1). Group B can be further partitioned into protein families with or without an LZ motif. For group B proteins with an LZ, the E-box configuration is HxR. Additionally, sequences with an LZ have a very high frequency of N residues (93%) at site 6, the residues at site 8 are almost all aliphatic (I, L, or V), and site 56 is K at 88%

          Group C represents a statistically well supported, separate lineage derived from group B but has no consistent amino acid configuration at sites 5, 8, or 13. Furthermore, group C could be further distinguished in these analyses by the absence of basic residues at site 2, A or K at site 9, and E at site 19.

          Group D proteins, which include Id, Emc, Heira, and Hhl462 (12), lack the basic DNA binding region, have a very low frequency of basic residues in the first 13 amino acid sites, and frequently have prolines at sites 4 and 9. Group D proteins do not bind DNA rather, they form protein–protein dimers that function as negative regulators of DNA binding behavior (12). The Id lineage is a statistically well supported single lineage (boot strap value = 99%), and the included proteins probably were derived from a common ancestor that possessed a DNA binding region that was subsequently lost during evolution.

          Group D proteins act as dominant negative regulators of MyoD proteins. The question arises of whether a classification of the bHLH proteins based on the helix-loop-helix component alone (basic region removed) would place the group D proteins in the same clade as MyoD. Such an analysis was carried out, and the result was that the Id proteins were still distinct and separate from MyoD. Furthermore, the major clades as seen in Fig. 2 persisted, indicating that evolutionary relationships among protein groups persist when components of the motif are removed. However, the way the major clades were linked together deep in the tree was altered in several instances compared with the results using the full motif. These alterations would be expected in view of the low boot strap values for the deep nodes described above.

          These four higher order groups (A-D) are depicted in the NJ tree in Fig. 2, but the boot strap values this deep in the tree are low. Hence, we have used a simple procedure here to further explore the validity of these groups. At each site shown in Fig. 1, the most frequently occurring group is paired with its relevant amino acid at that site. This amino acid then can be used for classifying these sequences into the groups. Informative sites (those with probability values greater than 80%) are found in all four sequence components (i.e., basic, helices, and loop). Within the basic region, the sites and their respective probability values are 4 (81%), 5 (92%), 8 (98%), and 13 (95%). Within helix I, the sites are 14 (87%), 19 (92%), 21 (81%), and 25 (86%) within the loop, 29 (82%) and 46 (83%). And for helix II are 52 (85%), 55 (85%), and 56 (86%). Thus, it is clear that the major groups as elucidated by the NJ tree are consistent, and amino acid sites that are informative with regard to group classification occur in all components of the motif.


          Содржини

          The discovery of the helix-turn-helix motif was based on similarities between several genes encoding transcription regulatory proteins from bacteriophage lambda and Ешерихија коли: Cro, CAP, and λ repressor, which were found to share a common 20–25 amino acid sequence that facilitates DNA recognition. [2] [3] [4] [5]

          The helix-turn-helix motif is a DNA-binding motif. The recognition and binding to DNA by helix-turn-helix proteins is done by the two α helices, one occupying the N-terminal end of the motif, the other at the C-terminus. In most cases, such as in the Cro repressor, the second helix contributes most to DNA recognition, and hence it is often called the "recognition helix". It binds to the major groove of DNA through a series of hydrogen bonds and various Van der Waals interactions with exposed bases. The other α helix stabilizes the interaction between protein and DNA, but does not play a particularly strong role in its recognition. [2] The recognition helix and its preceding helix always have the same relative orientation. [6]

          Several attempts have been made to classify the helix-turn-helix motifs based on their structure and the spatial arrangement of their helices. [6] [7] [8] Some of the main types are described below.

          Di-helical Edit

          The di-helical helix-turn-helix motif is the simplest helix-turn-helix motif. A fragment of Engrailed homeodomain encompassing only the two helices and the turn was found to be an ultrafast independently folding protein domain. [9]

          Tri-helical Edit

          An example of this motif is found in the transcriptional activator Myb. [10]

          Tetra-helical Edit

          The tetra-helical helix-turn-helix motif has an additional C-terminal helix compared to the tri-helical motifs. These include the LuxR-type DNA-binding HTH domain found in bacterial transcription factors and the helix-turn-helix motif found in the TetR repressors. [11] Multihelical versions with additional helices also occur. [12]

          Winged helix-turn-helix Edit

          The winged helix-turn-helix (wHTH) motif is formed by a 3-helical bundle and a 3- or 4-strand beta-sheet (wing). The topology of helices and strands in the wHTH motifs may vary. In the transcription factor ETS wHTH folds into a helix-turn-helix motif on a four-stranded anti-parallel beta-sheet scaffold arranged in the order α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4 where the third helix is the DNA recognition helix. [13] [14]

          Other modified helix-turn-helix motifs Edit

          Other derivatives of the helix-turn-helix motif include the DNA-binding domain found in MarR, a regulator of multiple antibiotic resistance, which forms a winged helix-turn-helix with an additional C-terminal alpha helix. [8] [15]


          Фактор на транскрипција

          Нашите уредници ќе го разгледаат она што сте го испратиле и ќе одредат дали да ја ревидираат статијата.

          Фактор на транскрипција, molecule that controls the activity of a gene by determining whether the gene’s DNA (deoxyribonucleic acid) is transcribed into RNA (ribonucleic acid). The enzyme RNA polymerase catalyzes the chemical reactions that synthesize RNA, using the gene’s DNA as a template. Transcription factors control when, where, and how efficiently RNA polymerases function.

          Transcription factors are vital for the normal development of an organism, as well as for routine cellular functions and response to disease. Transcription factors are a very diverse family of proteins and generally function in multi-subunit protein complexes. They may bind directly to special “promoter” regions of DNA, which lie upstream of the coding region in a gene, or directly to the RNA polymerase molecule. Transcription factors can activate or repress the transcription of a gene, which is generally a key determinant in whether the gene functions at a given time.

          Basal, or general, transcription factors are necessary for RNA polymerase to function at a site of transcription in eukaryotes. They are considered the most basic set of proteins needed to activate gene transcription, and they include a number of proteins, such as TFIIA (transcription factor II A) and TFIIB (transcription factor II B), among others. Substantial progress has been made in defining the roles played by each of the proteins that compose the basal transcription factor complex.

          During development of multicellular organisms, transcription factors are responsible for dictating the fate of individual cells. For example, homeotic genes control the pattern of body formation, and these genes encode transcription factors that direct cells to form various parts of the body. A homeotic protein can activate one gene but repress another, producing effects that are complementary and necessary for the ordered development of an organism. If a mutation occurs in any of the homeotic transcription factors, an organism will not develop correctly. For example, in fruit flies (Дрософила), mutation of a particular homeotic gene results in altered transcription, leading to the growth of legs on the head instead of antenna this is known as the antennapedia mutation.

          Transcription factors are a common way in which cells respond to extracellular information, such as environmental stimuli and signals from other cells. Transcription factors can have important roles in cancer, if they influence the activity of genes involved in the cell cycle (or cell division cycle). In addition, transcription factors can be the products of oncogenes (genes that are capable of causing cancer) or tumour suppressor genes (genes that keep cancer in check).


          Погледнете го видеото: Transkripcija i obrada primarnog transkripta (Јуни 2022).


Коментари:

  1. Bors

    Мислам дека грешите. Можам да го докажам тоа. Прати ми е-пошта во ПМ, ќе разговараме.

  2. Najar

    Го разбирам ова прашање. Може да се дискутира.

  3. Omer

    That's the story!

  4. Abubakar

    Специјално се регистрирав на форумот за да ви се заблагодарам за поддршката.

  5. Bocley

    Ме загрижува и за ова прашање. Кажи ми, те молам - каде можам да најдам повеќе информации за оваа тема?

  6. Tygom

    In it something is and it is good idea. Те поддржувам.



Напишете порака