Информации

Дали Т-клетките изразуваат MHC молекули?

Дали Т-клетките изразуваат MHC молекули?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Т-клетките ги препознаваат молекулите на MHC и сопствените пептиди на телото. Кога не го прави тоа, го алармира имунолошкиот систем. Но, дали Т-клетките изразуваат MHC молекули? Ако е така, како го користат? Ако не, што се случува кога вирус ги инфицира Т-клетките? (Да, и јас сум збунет околу механизмот на инфекција со ХИВ. Тие бегаат од имунолошкиот одговор со менување на нивните гени и нарушување на MHC-пептидната врска. Можам да видам дека ова може да работи кај макрофагите. Но каква е ситуацијата во Т-клетките?)


Постојат два вида на MHC молекули:

Сите јадрени клетки изразуваат протеини од MHC класа 1. Примерок од сите протеини произведени во клетката се „исечени“ на нивните составни делови кои потоа се претставени од MHC-I рецепторите. Ова значи дека ако вирусот инфицира клетка, странските протеини што клетката е индуцирана да ги создава се изразуваат на клеточната мембрана преку MHC-I. Ова е важно бидејќи антителата не можат да ги преминат клеточните мембрани, затоа ова е методот со кој клетката сигнализира дека е заразена од вирус.

MHC II се специјалните молекули кои се изразуваат само во клетките кои презентираат антиген, што мислам дека е она на што се повикуваш. Бидејќи ниту CD4 или CD8 Т-клетките не претставуваат антигени, тие самите не изразуваат MHC-II. Наместо тоа, CD4 има рецептори за MHCII (додека CD8 има рецептори за MHCI), што им овозможува да комуницираат со антигени претставени од други имунолошки клетки.

Ако вирусот ги инфицира Т-клетките, од вирусните протеини се зема примерок преку MHC-I патеката и се прикажува преку MHC-I на површината на инфицираната Т-клетка. Имунолошкиот одговор потоа напредува како и за секоја друга вирусно инфицирана клетка, уништување со ЦД8 Т-убијци кои ја уништуваат клетката со нефагоцитни средства.


CAR T клетки

CAR Т-клетките (химерични антигенски рецепторни Т-клетки) или CAR-T се имунолошки клетки со инженерски рецептори кои менуваат на кои антигени реагираат овие клетки. Химерните антигенски рецептори се наоѓаат на мембраната на Т-клетката химерична ДНК или рекомбинантна ДНК се однесува на генетски модифицирана секвенца која е произведена од два различни вида. Овие видови може да бидат габични, вирусни, растителни, бактериски или други животни. Терапијата со КАРТ е неодамнешен имунолошки додаток на третманите за рак.


F3. Активирање на Т-клетките од клетките што ги презентираат антигените

  • Придонесено од Хенри Јакубовски
  • Професор (хемија) на колеџот Свети Бенедикт/Св. Универзитетот Џон

Презентацијата на антиген од страна на MHC молекули на активираните макрофаги и дендритичните клетки е малку комплицирана. МХЦ протеините од класа I се наоѓаат на повеќето човечки клетки. Тие претставуваат пептиди (виршли) во шумичката (бухти) на MHC протеинот. Излегува дека не се претставени само странски пептиди (на пример од вирусни протеини), туку и самите пептиди. Сите овие пептиди се генерираат со интрацелуларна протеолиза на протеините - себе и несебе преку структура во клетката наречена протеазом. Сомпајрак сугерира дека протеините од MHC класа 1 се како „билборди [кои] рекламираат примерок од сите протеини што се прават во ќелијата“. Молекулите на MHC класа 1 претставуваат информации за протеините направени во клетката. Тие ги активираат CTL кои можат да ја убијат изменетата клетка.

Цитотоксичните Т-клетки имаат друг протеин ЦД8, кој се врзува за неговиот рецептор на Т-клетките. CTL мора да има и втор неспецифичен сигнален протеин (како што е споменато погоре во аналогијата на сефот) за активирање на клетките.

Протеините на MHC од класа II се наоѓаат на имуните клетки (макрофаги, итн.) кои претставуваат антиген на Т-клетките, особено на Т-помошните клетки. Тие презентираат информации за протеините кои се наоѓаат надвор од клетките (како на пример на бактериите), но чии протеини може да завршат во клетката што претставува антиген како макрофаг. Тие ги активираат Т помошните клетки кои, преку ослободување на сигналните молекули наречени цитокини, ги активираат другите имунолошки клетки. Б-клетките, пред активирањето од антигенот, изразуваат малку MHCII протеини (и мали количини на B7). По активирањето, тие изразуваат повеќе од овие протеини и можат да ги активираат Т помошните клетки.

Т-помошните клетки и CTL се разликуваат на друг начин. Т-помошните клетки имаат друг протеин CD4, кој се врзува за рецепторот на Т-клетките, додека CTL го врзуваат протеинот CD8. И двете клетки мора да имаат втор неспецифичен сигнален протеин (како што е споменато погоре во аналогијата на сефот) за активирање на клетките.

Сомпајрак поставува уште едно интересно прашање. Зошто воопшто е неопходна презентација на антиген со MHC протеини? На Б-клетките навистина не им е потребна презентација бидејќи тие можат да го врзат антигенот со молекулите на мембранските антитела. Зошто им е потребен на Т-клетките. Тој дава различни причини за презентациите од класа I и класа II:

Класа I MHC (се наоѓа на повеќето телесни клетки): Т-клетките треба да можат да видат што се случува внатре во клетката. Кога вирусно инфицираните клетки ги врзуваат странските пептидни фрагменти и ги прикажуваат на површината, тие можат да бидат „види“ од соодветната Т-клетка. Тоа е начин да се извади дел од вирусот, на пример, на површината. Тие не можат да се сокријат во ќелијата. Т-клетките не треба да препознаваат екстрацелуларна закана бидејќи антителата од Б-клетките можат да го направат тоа. Презентацијата е исто така важна бидејќи фрагменти од вирусен протеин што може да се најдат надвор од клетката може да се врзат за надворешната површина на неинфицираната клетка, која потоа би била цел на убивање од страна на имунолошкиот систем. Тоа не би било добро. Помага и тоа што пептидните фрагменти се претставени на површината. Ова овозможува делови од протеинот кои се закопани и не се изложени на површината, а кои би биле скриени од интеракција со надворешни антитела, да се користат за сигнализирање на инфекција на клетката со вирус.

MHC Класа II (се наоѓа на клетките кои презентираат антиген како макрофагите): На овој начин две различни клетки (презентерната клетка и Т-помошната клетка) мора да комуницираат за да се достави сигнал за активирање на имунолошкиот систем до телото. Повторно, тоа е безбедносен механизам за спречување на неспецифично активирање на имуните клетки. Исто така, како и во случајот погоре, бидејќи се претставени фрагменти, поголем дел од странскиот „протеин“ може да придонесе за сигналот за активирање на имунолошкиот систем.


Резултати

Генерирање на Nlrc5-stop flox трансгенски глушец како алатка за условно изразување на молекулите на MHC класа I

Претходно беше покажано дека изразот на MHC II на DP тимоцитите го промовира развојот на MHC II-ограничени тимоцити избрани CD4 Т-клетки (T-CD4) со фенотип сличен на NKT 21,22,24,29. Затоа, претпоставивме дека изразувањето на MHC I на DP тимоцитите може да има сличен ефект со избирање на T-клетки слични на НКТ ограничени со MHC I (сл. 1а). Нормално, тимоцитите на глувчето во фазата на DP на нивниот развој не изразуваат класични MHC I или MHC II молекули 19 . Во потрага по соодветен пристап за стабилен израз на MHC I во DP, го избравме факторот на транскрипција Nlrc5 (исто така познат како CITA) како врвен кандидат со таква потенцијална функција. Nlrc5 е клучен за транскрипција не само на MHC I гените, туку и на компонентите неопходни за обработка на MHC I и оптоварување со пептиди, како што се β2m, Tap1 и Lmp2 25,28. Покрај тоа, Nlrc5 изразувањето е силно потиснато во фазата на DP тимоцит (Сл. 1b податоци од ImmGen 30). За да тестираме дали Nlrc5 може да поттикне повисок израз на MHC I ин витро, ја клониравме кодираната секвенца (CDS) на глувчето Nlrc5 ген во вектор на лентивирусен израз. Навистина, трансдуцираните примероци на клетки HEK 293 покажаа дека Nlrc5 е доволен за да поттикне поголема експресија на MHC I во споредба со контролните примероци (сл. 1в).

а Шематски приказ на позитивна селекција на вродени Т-клетки на DP тимоцитите. б Ниво на изразување на mRNA на глувчето Nlrc5 во различни подмножества на Т-клетките од глувците B6 WT. Податоците се добиени од ImmGen. в Проточна цитометриска анализа на HEK 293 клетки трансдуцирани со вектор на експресијата на лентивирус што го кодира глувчето Nlrc5 секвенца за кодирање (CDS) или со празен вирус како контрола. Како дополнителни контроли, прикажани се нетрансдуцирани клетки и боење со контрола на изотипот. Клетките се анализираат 48 часа по трансдукцијата. г Структура на дивиот тип (WT) Rosa26 и насочениот алел на трансгенскиот глушец (Nlrc5-stop flox ). д Проточна цитометрија на евалуација на експресијата на MHC I и MHC II на Т-клетките од WT, CD4-Cre × Nlrc5-стоп флокс (T-MHC I) и Plck-CIITA (T-MHC II) трансгенски глувци. Податоците се репрезентативни за пет независни експерименти, n ≥ 5 глувци по експериментална група. Изворните податоци се обезбедени како датотека со изворни податоци.

Да се ​​тестира улогата на Nlrc5 in vivo, генериравме индуциран трансгенски нок-ин глушец каде што експресијата на Nlrc5 може да се регулира на ткивен специфичен начин, во клетките што изразуваат Cre recombinase. Накратко, конструкција со касета за застанување со loxP-рабови пред глувчето Nlrc5 ЦДС беше вметната во Роза26 локус (сл. 1г). Овој дизајн дозволува Nlrc5 изразување откако Cre recombinase е присутна во клетката. Оваа линија на глувчето беше префрлена на глувчето CD4-Cre што иницираше Cre израз во фазата DP. Забележавме дека MHC I (H-2Db и H-2Kb) беше високо изразен на DP тимоцитите кај овие глувци, во споредба со контролите, кои вообичаено не го изразуваат (сл. 1е и дополнителна слика 1а). Еднопозитивни (SP) тимоцити и спленоцити, кои вообичаено изразуваат високи нивоа на MHC I, покажаа само малку повисоки нивоа кај овие глувци. Забелешка, изразот на MHC II не беше под влијание на Nlrc5 трансген (сл. 1д).

Не-класичните MHC Ib алели кои ги претставуваат пептидите, Qa-1, Qa-2 и H2-M3, го покажаа истиот модел на изразување на тимоцитите како класичните MHC Ia алели H2-Kb и H2-Db (т.е. ниско ниво на DP тимоцити) (Дополнителна слика 1г). Nlrc5 прекумерното изразување доведе и до нивна нагорна регулација (Дополнителна слика 1б). Спротивно на тоа, генската експресија на молекулите CD1d и MR1 кои не ги презентираат пептидите е висока во тимоцитите на ДП (Дополнителна слика 1e) и не е променета со прекумерна експресија на Nlrc5 (Дополнителна слика 1в). Ова сугерира дека пептидната презентација преку MHC Ia/Ib молекулите, особено, е отсутна во кортикалните DP тимоцити поради отсуство на Nlrc5 експресија, додека презентацијата на липидите и метаболитите се зачувани.

Како дополнителна контрола, добивме трансгенски глувци plck-CIITA 21, кои прекумерно го изразуваат MHC II на Т-клетките почнувајќи од стадиумот на тимоцитот DP (сл. 1е). Во следните делови, двата вида беа анализирани паралелно. За едноставност, се повикуваме на CD4-Cre/Nlrc5-stop флокс како глушец „T-MHC I“ и pLck-CIITA како „T-MHC II“ глушец.

Експресијата на MHC I на DP тимоцитите резултираше со зголемување на PIL T-клетките

Архитектурата на тимусот и општата дистрибуција на подмножеството во тимусот не покажаа впечатливи промени помеѓу родниците од дивиот тип (WT) и T-MHC I (сл. 2а-в и дополнителна слика 2). Немаше значајни разлики во фреквенцијата на DN, DP, CD4 SP Т-клетки, γδ Т-клетки или γδ NKT клетки (дефинирани како PLZF + γδ Т-клетки). Глувците T-MHC II покажуваат зголемена CD8 SP фреквенција поради индукцијата на „мемориски фенотип“ CD8 T-клетки, како што беше претходно опишано 31 . Спротивно на тоа, T-MHC I глувците покажаа, ако ништо друго, мало намалување на бројот и фреквенцијата на CD8 SP Т-клетките, и мало зголемување на бројот на ќелиите MAIT (сл. 2а-в и затворање во дополнителната слика 3а-в) . iNKT клетките беа приближно двојно намалени по број и фреквенција и кај глувците T-MHC I и T-MHC II. Намалувањето на бројот и фреквенцијата на клетките на iNKT беше уште поизразено во слезината, а истиот тренд на намалување беше присутен и во црниот дроб (Дополнителна слика 4а, б). Немаше значајни разлики во клетката MAIT и бројот на клетките γδ NKT во слезината (Дополнителна слика 4d, e). Изненадувачки, Трег клеточната фреквенција не била засегната кај T-MHC II глувците, но била зголемена во тимусот и слезината на T-MHC I глувците. Во слезината, оваа разлика беше исто така статистички значајна во бројот на клетките (Дополнителна слика 4б долен панел). Генерално, трансгенскиот глушец T-MHC I не покажа големи промени во развојот на лимфоцитите, освен скромното зголемување на Трег и намалување на фреквенцијата и бројот на клетките на iNKT.

а Репрезентативна цитометрија на проток на вкупните тимоцити од WT, T-MHC I и T-MHC II глувци. б Квантификација на податоците според стратегијата за влез прикажана во а. Фреквенциите на клетките се прикажани на левата оска, а броевите на десната оска. в Вкупен број на клетки на MAIT-клетки и γδNKT клетки во тимусот на WT и T-MHC I глувци. г Репрезентативни графики на стратегија за проточна цитометрија за идентификација на PIL клетки во WT тимусот. д Репрезентативни графици на проточна цитометрија на боење за PIL-клетките споредувајќи ги WT со T-MHC I и T-MHC II глувци од тимусот и слезината. ѓ Фреквенција (исцртана на левата оска) и број (исцртана на десната оска) на PIL-клетките од WT, T-MHC I и T-MHC II глувци дефинирани со стратегијата за проточна цитометрија прикажана во г. б, в, ѓ Секоја точка претставува едно животно: n = 10 животни по група (WT и T-MHC I групи) и n = 8 животни (T-MHC II група) во б, n = 4 животни по група во в и n = 9 животни по група во ѓ. Податоците се репрезентативни за пет инчи а, б и осум во гѓ независни експерименти. Еден експеримент беше изведен во в. Беше направен тест со непарен двоопаш Ман-Витни во б, в, ѓ) стр ≥ 0,01 не се прикажани, **стр < 0,01, ***стр < 0,001 и ****стр < 0,0001. Податоците се строценети како средни вредности ± SD. Изворните податоци се обезбедени како датотека со изворни податоци.

Следно, се обидовме да утврдиме дали клетките со фенотип сличен на NKT се проширени кај трансгенскиот глушец T-MHC I сличен на оној што е забележан кај глувците T-MHC II (сл. 1а). PLZF е главниот фактор на транскрипција што дава вродени карактеристики на клеточната лоза на iNKT 14 . Затоа, воспоставивме стратегија за заклучување што овозможи идентификација на PIL T-клетки специфични за пептид, со затворање на клетките TCRβ + PLZF + и исклучување на други подмножества за кои е познато дека изразуваат PLZF, како што се iNKT-клетки, γδ T-клетки и MAIT-клетки (Сл. 2г). Со оваа стратегија, идентификувавме мал дел од PIL T-клетки присутни во WT-или, зголемувајќи се за четири пати кај T-MHC I глувците (сл. 2e, f). Сепак, оваа промена беше помалку силна од 10-15-кратното зголемување на PIL T-клетките во T-MHC II.

Експанзијата на Т-клетката на PIL е зависна од SAP и не е посредувана од Nlrc5 на клеточен внатрешен начин

Иако не забележавме регулација на површинскиот CD1d како одговор на експресијата на Nlrc5 во DP тимоцитите, формално е можно PIL T-клетките да се зависни од CD1d. Затоа, ги вкрстивме глувците T-MHC I на Cd1d −/− глувци. Недостатокот на CD1d го укина развојот на iNKT-клетката, како што се очекуваше, но ако ништо друго, го зголеми бројот на T-клетките на PIL кај T-MHC I глувците (сл. 3а, б). Така, повеќето PIL T-клетки се веројатно ограничени на MHC Ia/Ib, бидејќи нивниот број зависи од изразувањето на MHC I во DP тимоцитите, но сепак не зависи од CD1d.

а Репрезентативна проточна цитометрија парцели на вкупните тимоцити од Cd1d −/− и Cd1d −/− T-MHC I глувци. б Thymic iNKT и PIL клеточна фреквенција и споредба помеѓу WT и Cd1d −/− , и T-MHC I и Cd1d −/− T-MHC I глувци. в Репрезентативната цитометрија на протокот прикажува парцели од збир на химерични глувци со нееднаква коскена срцевина (БМ) 8 недели по трансплантацијата. Глувците WT CD45.1 + беа смртоносно озрачени и трансплантирани со мешавина од WT CD45.1/2 + и T-MHC I CD45.2 + коскена срцевина во сооднос 1: 10. Оваа експериментална група е прикажана како WT + T -MHC I група. Во контролната група, глувците беа трансплантирани со мешавина од WT CD45.1/2 + и WT CD45.2 + коскена срцевина во сооднос 1: 10. Оваа експериментална група е прикажана како WT + WT група. Прикажани се репрезентативни графикони за цитометрија на проток што ја прикажуваат стратегијата за влез од WT + WT групата (во левите два панели). На десната страна четири панели (во зелена боја) се прикажани репрезентативни графики кои прикажуваат фреквенции на PIL ќелии (затворени на WT CD45.1/2 + ) од групата WT + WT (лево) и WT + T-MHC I групата (на десно). Евалуацијата на фреквенцијата на клетките на PIL е прикажана во г. д Репрезентативна проточна цитометрија парцели на вкупните тимоцити од Sh2d1a/− (недостаток на SAP) и Sh2d1a −/− Глувци T-MHC I. iNKT, PIL и Трег клеточната фреквенција се прикажани во ѓ. б, г, ѓ Секоја точка претставува едно животно: n = 10 животни по група (WT и T-MHC I групи), n = 7 животни (CD1d −/− група), n = 3 животни (CD1d −/− T-MHC I група), n = 8 животни (WT + WT група), n = 9 животни (WT + T-MHC I група), n = 5 животни (Sh2d1a −/− група), и n = 6 животни (Sh2d1a −/− T-MHC I група). Податоците се репрезентативни за четири инчи а, б, д, ѓ и два во в, г независни експерименти. Беше направен тест со непарен двоопаш Ман-Витни во б, г и непарен студент со две опашки т-тестот е извршен во ѓ ns, не е значајно (стр ≥ 0.05), *стр < 0,05, **стр < 0,01, ***стр < 0,001 и ****стр < 0,0001. Податоците се претставени како средни вредности ± SD. Изворните податоци се обезбедени како датотека со изворни податоци.

Следно, испитавме дали MHC I е потребен на соседните DP тимоцити за развој на PIL Т-клетките, или дали тоа се должи на непознат клеточен внатрешен ефект на прекумерна експресија на Nlrc5. За таа цел, воспоставивме збир на нееднакви БМ химерни глувци, каде што примателите на WT беа смртно озрачени и трансплантирани со мешавина од WT и T-MHC I BM во сооднос 1: 10 од различни конгенични глувци. Со оваа поставеност, 90% од соседните тимоцити би го изразиле MHC I и на тој начин е способен да индуцира избор на PIL Т-клетки кај WT прогениторите. Контролната група доби мешавина од WT и WT BM од различни конгенични глувци. Навистина, 8 недели по трансплантацијата, значително зголемување на PIL T-клетките беше присутно кај клетките добиени од WT BM кога соседните тимоцити изразуваа MHC I, во споредба со контролната група (сл. 3c, d). Значително зголемување на фреквенцијата на Т-клетките на PIL беше присутно и во слезината. Затоа, овој резултат ја отфрла можноста дека присилното изразување на Nlrc5 го промовира развојот на PIL на клеточен внатрешен начин и ја потврдува хипотезата дека PIL T-клетките се прошируваат поради MHC I нагорна регулација на соседните DP тимоцити. Имено, фреквенцијата на Трег клетките не се зголемија меѓу клетките добиени од WT BM, туку беа забележани само меѓу клетките добиени од T-MHC I (Дополнителна слика 5а, б). Ова укажува дека забележаното проширување на Трег клетките во глувчето T-MHC I се посредувани од експресијата на Nlrc5 на клеточен внатрешен начин.

Клучен услов за развој на iNKT-клетката е активирањето на SLAM-SAP сигналните патишта за време на селекција на агонисти 13 . Затоа, се обидовме да утврдиме дали недостатокот на SAP го има истото влијание врз PIL T-клетката како и врз развојот на iNKT-клетката. Очекувано, недостатокот на SAP целосно го укина развојот на iNKT клетките. Исто така, го укина генерирањето на PIL T-клетки и во тимусот (сл. 3e, f) и во слезината (Дополнителна слика 5c, d). Ова покажува дека PIL T-клетките и iNKT-клетките користат слични сигнални патишта за време на нивниот избор и развој.

PIL T-клетките се наоѓаат во истите ефекторни подмножества како iNKT клетките

Тимичните iNKT клетки постојат во три добро дефинирани ефекторни подмножества (iNKT1, 2 и 17), аналогни на периферно активираните помошни Т-клетки 32 . Користејќи го боењето со факторот на транскрипција, откривме дека PIL T-клетките исто така се сегрегираат во три слични подмножества, кои ги именуваме како PIL1 (PLZF lo Tbet + RORγt - ), PIL2 (PLZF hi RORγt - ) и PIL17 (PLZF int RORγt + ) клетки ( Сл. 4а). Изразот на NK1.1 на PIL1, CD4 на PIL2 и CD138 на PIL17 клетките исто така беше сличен на оној на подмножества на iNKT клетки (Дополнителна слика 6а). Оттука, ова е сугестивно дека секоја фракција на PIL може да покаже слични функционални својства на соодветното подмножество на клетки на iNKT. Неколку независни студии покажаа дека трите подмножества на NKT имаат сосема различни програми за изразување на гени 33,34,35. Навистина, изразувањето на голем панел од функционално релевантни молекули, вклучувајќи CD122, CXCR3, CD69, PD1, CCR6 и CD25 беше слично меѓу подмножествата на PIL и iNKT (Дополнителна слика 6б), како што беше производството на цитокините интерферон-γ ( IFNγ), интерлеукин (IL)-4, и IL-17A по ин витро стимулација (Дополнителна слика 6c) 32,33. Земени заедно, овие податоци заклучуваат дека аналогни транскрипциски и функционални програми работат во PIL и iNKT клетките.

а Слично на iNKT-клетките, PIL T-клетките се сегрегираат во три подмножества дефинирани со моделот на изразување на факторите на транскрипција PLZF и RORγt. Прикажани се репрезентативни графикони за цитометрија на проток кои ги споредуваат подмножества на PIL Т-клетките од WT, T-MHC I и T-MHC II глувци. б Споредба на фреквенции на подмножества на PIL Т-клетки (горниот ред) и бројките (долниот ред). в Репрезентативни нацрти на проточна цитометрија на боење за CD4 и CD8α на PIL клетки од WT, T-MHC I и T-MHC II глувци. г Проточна цитометрија проценка на репертоарот на TCR Vβ синџирот на тимичните PIL T-клетки од WT, T-MHC I и T-MHC II глувци во споредба со конвенционалните Т-клетки. д Примерни графикони кои покажуваат боење за TCRβ на подмножества на iNKT клетки во споредба со подмножества на Т-клеточни PIL од глувци WT, T-MHC I и T-MHC II. Сите анализирани животни се F1 генерација со глувци BALB/c (понатаму се карактеризираат на Сл. 6). ѓ Шема на изразување на CD44 и NK1.1 на (од лево кон десно) iNKT, WT PIL, T-MHC I PIL и T-MHC II PIL Т-клетките. б Секоја точка претставува едно животно: n = 8 животни по група (WT и T-MHC II групи) и n = 9 животни (T-MHC I група). Податоците се репрезентативни за седум инчи ав и три во гѓ независни експерименти. Беше направен тест со непарен двоопаш Ман-Витни во б ns, не е значајно (стр ≥ 0.05), *стр < 0,05, **стр < 0,01, ***стр < 0,001 и ****стр < 0,0001. Податоците се претставени како средни вредности ± SD. Изворните податоци се обезбедени како датотека со изворни податоци.

Имено, и MHC I- и MHC II-ограничените PIL T-клетки беа диференцирани во три подмножества (сл. 4а, б). Сепак, PIL T-клетките ограничени со MHC II кај T-MHC II животните покажаа силно искривување кон ефекторниот фенотип на PIL2, на сметка на PIL17. Ова е во согласност со добро опишаното хиперпродукција на IL-4 од PLZF + T-CD4s кај pLck-CITA глувци 31 . Сепак, трите подмножества беа присутни во слични пропорции кај глувците WT и T-MHC I (сл. 4а, б).

Како што споменавме погоре, PIL T-клетките може да бидат фенотипски и функционално слични на iNKT клетките. Сепак, за разлика од iNKT клетките, тие се избрани на класични MHC молекули. Затоа, ја прегледавме нивната TCR корецепторска експресија и употребата на TCR Vβ синџирот. Како што беше претходно објавено, PIL T-клетките што се развиваат кај глувците T-MHC II беа во голема мера CD4 SP со мал дел од DN-клетки (сл. 4в). Изненадувачки, PIL T-клетките кај глувците T-MHC I не изразуваа исклучиво CD8, туку се сегрегирани на CD4 SP, CD8 SP и DN, слични на оние кај WT глувците, што сугерира дека PIL T-клетките кај WT глувците може да бидат поблиску поврзани со MHC I-ограничени клетки (сл. 4в). Иако не забележавме сериозна пристрасност во употребата на TCR Vβ синџирот од страна на PIL T-клетките, имаше забележително зголемување на фреквенцијата на Vβ3 + и Vβ5.1/Vβ5.2 + клетките во базенот на PIL T-клетките од WT и T- Глувци MHC I. Дополнително, мало зголемување на фреквенцијата на Vβ6 + клетките беше присутно во PIL T-клетките од T-MHC II глувци (сл. 4d).

Претходно беше покажано дека подмножествата на тимичните iNKT клетки прикажуваат различни нивоа на TCR на нивната површина, карактеристика што е поизразена на позадината BALB/c 33,36. Нивоата на TCR се највисоки на NKT2 клетките, најниски на NKT1 клетките и средно на NKT17 клетките. Покрај тоа, овие разлики во нивоата на изразување на TCR, а со тоа и претпоставената јачина на сигнализација, се пријавени како клучни за посветеноста и диференцијацијата на подмножеството на iNKT-клетката 37,38,39. Сепак, површинскиот TCR не се разликуваше значајно помеѓу подмножествата на PIL Т-клетките (сл. 4д), што сугерира дека други фактори освен нивото на изразување на TCR може да ја диктираат посветеноста и диференцијацијата на подмножеството во овие клетки.

Историските студии од областа на клеточната биологија на iNKT користеле CD44 и NK1.1 како маркери за да ја проценат зрелоста и фазата на развој на iNKT клетката 40 . Користејќи ги овие маркери, беше откриено дека поголем дел од PIL T-клетките се CD44 низок во споредба со iNKT клетките, што укажува на помалку зрела фаза (сл. 4f).

Развојот на меморискиот фенотип ЦД8 Т-клетки бара вклучување на ЦД4 ко-рецептор во ПИЛ Т-клетките

Како што беше претходно објавено, фреквенцијата на CD8 SP Т-клетките беше зголемена во тимусот на глувците T-MHC II (Сл. 2б) 21,22,31. Се покажа дека ова е предизвикано од IL-4 произведен од PIL T-клетките (наречени Т-CD4 клетки во тој извештај), што посредува во развојот на меморискиот фенотип CD8 T (Tпратеник) клетки преку индукција на еомесодермин (Eomes) 41 . Така, голем дел од CD8 SP Т-клетките кај T-MHC II глувците изразуваат Eomes (сл. 5а) и имаат мемориски фенотип 31 . На наше изненадување, немаше зголемување на Eomes + CD8 Tпратеник кај T-MHC I глувци (сл. 5б). Бидејќи интеракцијата на TCR со MHC II може да предизвика сигнализација на CD4 ко-рецептор, образложивме дека индукцијата на производството на IL-4 од PIL T-клетките и, следствено, зголемувањето на CD8 Tпратеник клетките може да бидат резултат на сигнализација на корецепторот на ЦД4. За да ја тестираме оваа хипотеза, ги вкрстивме T-MHC I глувците со CD8.4 трансгенски глувци. Кај овие глувци, цитоплазматската опашка на ендогениот Cd8a генот беше заменет со цитоплазматската опашка на CD442. CD8.4 трансгенот не предизвика зголемување на вкупниот број на PIL T-клетки кај T-MHC I глувците (сл. 5c), но го помести процентот на PIL T-клетките во корист на PLZF hi PIL2 клетките (сл. 5d ), кои произведуваат IL-4. Во согласност со ова, бројот на CD8 Тпратеник беше значително зголемен кај CD8.4 T-MHC I глувци (сл. 5е). Сличен тренд беше забележан и во слезината (Дополнителна слика 7). Така, конкретниот ко-рецептор вклучен во чувствителноста на MHC лигандите на DP тимоцитите влијае на диференцијацијата на ефекторните подмножества на PIL T-клетките и има секундарни ефекти на CD8 Tпратеник развој.

а Репрезентативна цитометрија на проток на интрацелуларно боење за Eomes на CD8 SP тимоцити од WT, T-MHC I и T-MHC II глувци. б Број (исцртан на десната оска) и фреквенција (исцртан на левата оска) на CD8 Tпратеник клетки меѓу CD8 SP-клетките во тимусот од WT, T-MHC I и T-MHC II глувци, дефинирани со стратегијата за влез прикажана во а. в Репрезентативна цитометрија на проток на тимоцити споредувајќи ја фреквенцијата на PIL Т-клетките од T-MHC I глувци со CD8.4 Tg/+ T-MHC I глувци. Прикажани се збирни евалуации за бројот и зачестеноста на Т-клетките на PIL (десни два панели). г Репрезентативни графикони за цитометрија на проток и збирна евалуација за фреквенцијата на PIL2 Т-клеточни подмножества меѓу тимоцитите од T-MHC I и CD8.4 Tg/+ T-MHC I глувци. И двете групи се споредуваат со глувците WT. д Примерни графици за проточна цитометрија на CD8 Tпратеник клеточна фреквенција меѓу CD8 SP клетките во тимусот од T-MHC I глувци со CD8.4 Tg/+ T-MHC I глувци (леви два панели) и збирна евалуација на CD8 Tпратеник број на ќелија (десен панел). Секоја точка претставува едно животно: n = 9 животни по група (WT и T-MHC II групи) во а, б, n = 9 животни (T-MHC I група) во в, г, n = 7 животни (T-MHC I група) во б, д, и n = 4 животни (CD8.4 Tg/+ T-MHC I група) во вд. Податоците се репрезентативни за 7 инчи а, б и 2 инчи вд независни експерименти. Беше направен тест со непарен двоопаш Ман-Витни во бд ns, не е значајно (стр ≥ 0.05), *стр < 0,05, **стр < 0,01 и ****стр < 0,0001. Податоците се претставени како средни вредности ± SD. Изворните податоци се обезбедени како датотека со изворни податоци.

PIL T-клетките се натпреваруваат со iNKT клетките за клеточна ниша во тимусот

Слично на она што беше претходно пријавено со T-MHC II глувчето 43, забележавме двојно до трикратно намалување на бројот на липидно специфични iNKT клетки кај глувци со зголемен број на PIL T-клетки поради изразување на MHC I или MHC II на DP тимоцити (сл. 2б). Забелешка, здружениот вкупен број на клетки на PILs + iNKT клетки не беше значително различен помеѓу глувците WT и T-MHC I (податоците не се прикажани). Бидејќи и пептидните и липидните специфични Т-клетки бараат SAP сигнализација од површинските корецептори од семејството SLAM за да се развијат во PIL T-клетки или iNKT-клетки, соодветно, ова сугерира дека двата типа клетки може да бидат во конкуренција еден со друг за клеточна ниша во рамките на тимусот. За понатамошно тестирање на овој поим, ги испитавме глувците B6xBALB/c F1, кои имаат малку поголема (двократна) ниша на iNKT клетки 32,44. Ако слична ниша ги регулира PIL T-клетките, тогаш може да очекуваме повеќе PIL T-клетки кај F1 глувците. Навистина, и делот и бројот на PIL T-клетките кај глувците T-MHC I и T-MHC II беа повисоки кај животните на позадината F1 во споредба со позадината B6 (сл. 6а, б и дополнителната слика 8а, б) заклучувајќи постоење на поголема ниша за развој на PIL Т-клетки на позадината F1. Набљудивме инверзна врска помеѓу бројот на iNKT-клетки и PIL T-клетки и кај глувците B6 и F1 (сл. 6c и дополнителна слика 8c). Земени заедно, со проширувањето на PIL T-клетките кај глувците на кои им недостасуваат iNKT-клетки (сл. 3б), овие податоци силно сугерираат дека PIL T-клетките и iNKT-клетките се натпреваруваат за истата клеточна ниша. Како настрана, пријавеното искривување на iNKT-клетките кон подмножеството PFZF hi NKT2 кај F1 глувците 32 беше забележано и кај PIL T-клетките (сл. 6d и дополнителна слика 8d). Ова сугерира дека истите фактори го контролираат искривувањето на подмножеството на ефекторни подмножества на iNKT и PIL Т-клетки во различни соеви, кои се со поголема веројатност да бидат цитокини на животната средина, клеточни внатрешни фактори или ко-стимулативни молекули, наместо специфични само-антигени.

а Глувците B6 WT, T-MHC I и T-MHC II беа вкрстени со глувци BALB/c и роднините од генерацијата F1 (означени како F1, F1 T-MHC I и F1 T-MHC II) беа анализирани со цитометрија на проток за фреквенција на iNKT и PIL Т-клетките во тимусот. б Краток преглед на фреквенцијата на iNKT и PIL Т-клетката (лев панел) и бројот (десниот панел) од глувците WT, T-MHC I и T-MHC II на B6 и F1 позадина. в Инверзна корелација помеѓу бројот на iNKT клетки и бројот на PIL T-клетки во тимусот од WT (црни точки), T-MHC I (црвени триаголници) и T-MHC II глувци (сини инверзни триаголници) на B6 (лев панел) и F1 (десен панел) позадина. г Прикажани се репрезентативни графици на цитометрија на проток кои ги споредуваат подмножествата на iNKT и PIL Т-клетките од глувците WT, T-MHC I и T-MHC II на позадината B6 (горниот ред) и F1 (долниот ред). Секоја точка претставува едно животно: n = 10 животни по група (WT и T-MHC I групи), n = 8 животни (T-MHC II група), n = 9 животни (F1 WT група), n = 6 животни (F1 T-MHC I група), и n = 7 животни (F1 T-MHC II група) во аг. Податоците се репрезентативни за седум независни експерименти. Беше направен тест со непарен двоопаш Ман-Витни во б ns, не е значајно (стр ≥ 0.05), ***стр < 0,001 и ****стр < 0,0001. Р 2 -вредности и стр-вредности во в беа пресметани со вклопување на нелинеарна регресија и изведување на тест за добросостојба и F тест со екстра-збир на квадрати. Податоците се претставени како средни вредности ± SD. Изворните податоци се обезбедени како датотека со изворни податоци.


МОЖНА ФУНКЦИЈА ЗА ПРОИЗВОДИ ОД ГОЛЕМИОТ КОМПЛЕКС НА ХИСТОКОМПАТИБИЛНОСТ ВО ХУМОРАЛНИОТ ИМУНИТЕТ

МАТЕРИЈАЛИ И МЕТОДИ

Тетрапарентални химери на коскената срцевина (TBMC): Деталниот експериментален протокол е пријавен ( 1 ).

Т помошни клетки од TBMC: На TBMC им била дадена интраперитонеална инјекција од 0,1 ml 25% SRBC суспензија 4 месеци по зрачењето и инјектирањето со клетки на коскената срцевина. 1-2 месеци по имунизацијата Т-клетките беа подготвени од клетките на лимфните јазли, лимфоцитите на торакалниот канал и слезината (6). Т-помошните клетки кои носат антигени само од еден родителски сој беа добиени со убивање на клетките од другиот родителски тип со анти-H2 серуми и комплемент.

Активирани Т-клетки: Со цел да се добијат активирани Т-клетки 5 × 10 7 клетки на слезината од TBMC беа префрлени со 5 × 10 8 SRBC во смртоносно озрачени F1 хибриди кои биле сингенски за домаќините користени за подготовка на TBMC. По 7 дена слезините беа извадени и Т-клетките беа подготвени (6).

Подготовката на Б-клетките, системот за пренос на адотпив, како и анализата на плак се опишани претходно (6).


MHC, бактерии, вирусно инфицирани клетки и Т-клетки. Како се поврзуваат? Дали нашиот имунолошки систем се справува со едно поинаку од другото? (појаснување во описот на текстот)

Okay so I'm leaning about immune function right now, and I understand the MHC interactions with T cells (CD4 for helper, and CD8 for killer). So it makes sense to me that when a cell is virally infected and displays foreign antigens, the T cell would recognize the self MHC protein, and foreign antigen protein and then destroy the cell.

But what about bacterial cells, do they have MHC molecules on their surface? If not, how would T cells destroy them? Or are bacteria destroyed by macrophage and neutrophils exclusively? And do bacteria infect cells similar to how a virus does?

Please correct me if I'm wrong about anything, thanks!

TlDr need to know how T cells function regarding both the presentation of an antigen и MHC molecule, and whether different tactics are used to destroy virally infected cells, bacteria, and/or bacteria infected cells (if that's a thing)

They might be processed first and their antigens presented on the processing cell so it would still be recognized by the right immune cell. They have antigens on their surface no matter what, it’s required to interact with the environment. As long as these aren’t “self” then all the immune system needs is for it to not be.

All cells in the body except for red blood cells express MHC class I, which is the molecule that interacts with CD8+ (cytotoxic) T-cells. There are some intracellular bacterial infections (Chlamydia and Rocky Mountain Spotted Fever being the classic examples), and CD8+ T-cells respond to these infections much in the same way that they respond to virally infected cells. Some viruses have evolved mechanisms that down-regulate the expression of MHC class I in the host cell to try to hide themselves from CD8+ T-cells. Luckily, our natural killer cells can detect infected cells that are missing their MHC class I molecules and destroy them.

As far as extracellular microbes, we know that CD8+ T-cells can directly kill bacteria (as well as parasites and fungi) through the release of cytotoxic substances. Microbes do not have MHC molecules, so we don't really know much about how CD8+ T-cells recognize them.

CD4+ (helper) T-cells are a little bit different in that they only interact with MHC class II which is only found on the surface of antigen-presenting cells (monocytes, macrophages, dendritic cells, and B cells). Macrophages and dendritic cells in particular have surface receptors called toll-like receptors which can recognize things like bacteria cell wall components or viral genetic material and trigger an immune response. They phagocytize pathogens and display antigens to CD4+ T-cells via MHC class II. What happens next depends on the type of pathogen - CD4+ T-cells can activate B-cells to produce antibodies, they can differentiate into TH1 cells which call in more macrophages and cytotoxic T-cells to deal with intracellular and extracellular pathogens, or they can differentiate into TH2 cells which activate eosinophils and stimulate IgE antibodies to deal with parasites or other large pathogens.


MHC Class II Status of Tumor Cells Used in Tumor Immunology Studies Focused on the Role of CD4 + T Cells

CD4 + T cells recognize peptides (about 13� long) bound to the groove of MHC class II molecules (59) on professional antigen-presenting cells (APCs) (B cells, dendritic cells, macrophages, in addition to thymic epithelial cells) (60�). However, in certain cells, MHC class II molecules may be induced by interferon gamma (IFN-γ) stimulation (63, 64). Thus, in CD4 + T cell immune responses to tumors, the MHC class II status of the tumor cells is of importance. The MHC II expression status of tumor cells used in studies with CD4 + TCR-transgenic mice is summarized in Table 2.

Табела 2. Use of TCR-Tg models for studies of anti-tumor CD4 + T cell immune responses.


Human Leukocyte Antigen (HLA) System

The human leukocyte antigen (HLA) system (the major histocompatibility complex [MHC] in humans) is an important part of the immune system and is controlled by genes located on chromosome 6. It encodes cell surface molecules specialized to present antigenic peptides to the T-cell receptor (TCR) on T cells. (See also Overview of the Immune System.)

MHC molecules that present antigen (Ag) are divided into 2 main classes:

Class I MHC molecules are present as transmembrane glycoproteins on the surface of all nucleated cells. Intact class I molecules consist of an alpha heavy chain bound to a beta-2 microglobulin molecule. The heavy chain consists of 2 peptide-binding domains, an immunoglobulin (Ig)-like domain, and a transmembrane region with a cytoplasmic tail. The heavy chain of the class I molecule is encoded by genes at HLA-A, HLA-B, and HLA-C loci. T cells that express CD8 molecules react with class I MHC molecules. These lymphocytes often have a cytotoxic function, requiring them to be capable of recognizing any infected cell. Because every nucleated cell expresses class I MHC molecules, all infected cells can act as antigen-presenting cells for CD8 T cells (CD8 binds to the nonpolymorphic part of the class I heavy chain). Some class I MHC genes encode nonclassical MHC molecules, such as HLA-G (which may play a role in protecting the fetus from the maternal immune response) and HLA-E (which presents peptides to certain receptors on natural killer [NK] cells).

Class II MHC molecules are usually present only on professional antigen-presenting cells (B cells, macrophages, dendritic cells, Langerhans cells), thymic epithelium, and activated (but not resting) T cells most nucleated cells can be induced to express class II MHC molecules by interferon (IFN)-gamma. Class II MHC molecules consist of 2 polypeptide (alpha [ α ] and beta [ β ]) chains each chain has a peptide-binding domain, an Ig-like domain, and a transmembrane region with a cytoplasmic tail. Both polypeptide chains are encoded by genes in the HLA-DP, -DQ, or -DR region of chromosome 6. T cells reactive to class II molecules express CD4 and are often helper cells.

На MHC class III region of the genome encodes several molecules important in inflammation they include complement components C2, C4, and factor B tumor necrosis factor (TNF)-alpha lymphotoxin and three heat shock proteins.

Individual serologically defined antigens encoded by the class I and II gene loci in the HLA system are given standard designations (eg, HLA-A1, -B5, -C1, -DR1). Alleles defined by DNA sequencing are named to identify the gene, followed by an asterisk, numbers representing the allele group (often corresponding to the serologic antigen encoded by that allele), a colon, and numbers representing the specific allele (eg, A*02:01, DRB1*01:03, DQA1*01:02). Sometimes additional numbers are added after a colon to identify allelic variants that encode identical proteins, and after another colon, other numbers are added to denote polymorphisms in introns or in 5' or 3' untranslated regions (eg, A*02:101:01:02, DRB1*03:01:01:02).

The MHC class I and II molecules are the most immunogenic antigens that are recognized during rejection of an allogeneic transplant. The strongest determinant is HLA-DR, followed by HLA-B and -A. These 3 loci are therefore the most important for matching donor and recipient.

Some autoimmune disorders are linked to specific HLA alleles—for example,


Лимфоцити

The 2 main types of lymphocytes are

B cells (which mature in bone marrow)

T cells (which mature in the thymus)

The main types of lymphocytes are morphologically indistinguishable but have different immune functions. They can be distinguished by antigen-specific surface receptors and molecules called clusters of differentiation (CDs), whose presence or absence define some subsets. More than 300 CDs have been identified(for further information on CD antigens, see the Human Cell Differentiation Molecules web site). Each lymphocyte recognizes a specific antigen via surface receptors.

There are two major classes of lymphocytes involved with specific defenses: B cells and T cells.

Immature T cells are produced in the bone marrow, but they subsequently migrate to the thymus, where they mature and develop the ability to recognize specific antigens. T cells are responsible for cell-mediated immunity.

B cells, which mature in the bone marrow, are responsible for antibody-mediated immunity.

The cell-mediated response begins when a pathogen is engulfed by an antigen-presenting cell, in this case, a macrophage. After the microbe is broken down by lysosomal enzymes, antigenic fragments are displayed with MHC molecules on the surface of the macrophage.

T cells recognize the combination of the MHC molecule and an antigenic fragment and are activated to multiply rapidly into an army of specialized T cells.

One member of this army is the cytotoxic T cell. Cytotoxic T cells recognize and destroy foreign cells and tissues or virus-infected cells. Another T cell is the memory cytotoxic T lymphocyte, which remains in reserve in the body. If, sometime in the future, these T cells re-encounter this specific antigen, they will rapidly differentiate into cytotoxic T cells, providing a speedy and effective defense.

Helper T cells coordinate specific and nonspecific defenses, in large part by releasing chemicals that stimulate T cell and B cell growth and differentiation.

Suppressor T cells inhibit the immune response so that it ends when the infection has been controlled. Whereas the number of helper T cells increases almost at once, the number of suppressor T cells increases slowly, allowing time for an effective first response.

Б-клетки

About 5 to 15% of lymphocytes in the blood are B cells they are also present in the bone marrow, spleen, lymph nodes, and mucosa-associated lymphoid tissues.

B cells can present antigen to T cells and release cytokines, but their primary function is to develop into plasma cells, which manufacture and secrete antibodies.

Patients with B-cell immunodeficiencies (eg, X-linked agammaglobulinemia) are especially susceptible to recurrent bacterial infections.

After random rearrangement of the genes that encode immunoglobulin (Ig), B cells collectively have the potential to recognize an almost limitless number of unique antigens. Gene rearrangement occurs in programmed steps in the bone marrow during B-cell development. The process starts with a committed stem cell, continues through pro‒B and pre‒B cell stages, and results in an immature B cell. At this point, any cells that interact with self antigen (autoimmune cells) are removed from the immature B cell population via inactivation or apoptosis. Elimination of these cells ensures that the immune system is less likely to recognize these antigens as foreign (immune tolerance). Cells that are not removed (ie, those that recognize nonself antigen) continue to develop into mature naive B cells, leave the marrow, and enter peripheral lymphoid organs, where they may encounter antigens.

Their response to antigen has 2 stages:

Primary immune response: When mature naive B cells first encounter antigen, they become lymphoblasts, undergo clonal proliferation, and differentiate into memory cells, which can respond to the same antigen in the future, or into mature antibody-secreting plasma cells. After first exposure, there is a latent period of days before antibody is produced. Then, only IgM is produced. After that, with the help of T cells, B cells can further rearrange their Ig genes and switch to production of IgG, IgA, or IgE. Thus, after first exposure, the response is slow and initially provides limited protective immunity.

Secondary (anamnestic or booster) immune response: When memory B and Th cells are reexposed to the antigen, the memory B cells rapidly proliferate, differentiate into mature plasma cells, and promptly produce large amounts of antibody (chiefly IgG because of a T cell–induced isotype switch). The antibody is released into the blood and other tissues, where it can react with antigen. Thus, after reexposure, the immune response is faster and more effective.

Т-клетки

T cells develop from bone marrow stem cells that travel to the thymus, where they go through rigorous selection. There are 3 main types of T cell:

In selection, T cells that react to self antigen presented by self MHC molecules or to self MHC molecules (regardless of the antigen presented) are eliminated by apoptosis, limiting the likelihood of autoimmunity. Only T cells that can recognize nonself antigen complexed to self MHC molecules survive they leave the thymus for peripheral blood and lymphoid tissues.

Most mature T cells express either CD4 or CD8 and have an antigen-binding, Ig-like surface receptor called the T-cell receptor (TCR). There are 2 types of TCR:

Alpha-beta TCR: Composed of TCR alpha and beta chains present on most T cells

Gamma-delta TCR: Composed of TCR gamma and delta chains present on a small population of T cells

Genes that encode the TCR, like Ig genes, are rearranged, resulting in defined specificity and affinity for antigen. Most T cells (those with an alpha-beta TCR) recognize antigen-derived peptide displayed in the MHC molecule of an antigen-presenting cell. Gamma-delta T cells recognize protein antigen directly or recognize lipid antigen displayed by an MHC-like molecule called CD1. As for B cells, the number of T-cell specificities is almost limitless.

For alpha-beta T cells to be activated, the TCR must engage with antigen-MHC (see figure Two-signal model for T cell activation). Costimulatory accessory molecules must also interact (eg, CD28 on the T cell interacts with CD80 and CD86 on the antigen-presenting cell) otherwise, the T cell becomes anergic or dies by apoptosis. Some accessory molecules (eg, CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte antigen 4] on the T cell, which also interacts with CD80 and CD86 on the antigen-presenting cell, PD-1 [programmed cell death protein 1] on the T cell, which interacts with PD-L1 [programmed cell death protein ligand 1] on the antigen-presenting cell) inhibit previously activated T cells and thus dampen the immune response. Molecules such as CTLA-4 and PD-1, and their ligands, are termed checkpoint molecules because they signal that the T cell needs to be restrained from continuing its activity. Cancer cells that express checkpoint molecules may thus be protected from the immune system by restraining the activity of tumor-specific T cells.

Monoclonal antibodies that target checkpoint molecules on either T cells or on tumor cells (termed checkpoint inhibitors, see table Some Immunotherapeutic Agents in Clinical Use) are used to prevent downregulation of antitumor responses and effectively treat some heretofore resistant cancers. However, because checkpoint molecules are also involved in other types of immune response, checkpoint inhibitors can cause severe immune-related inflammatory and autoimmune reactions (both systemic and organ specific).

Polymorphisms in the CTLA-4 gene are associated with certain autoimmune disorders, including Graves disease and type I diabetes.

Two-signal model for T-cell activation

The alpha (α ) and beta (β) chains of the T-cell receptor (TCR) bind to antigen (Ag)–major histocompatibility complex (MHC) on an antigen-presenting cell (APC), and CD4 or CD8 interacts with the MHC. Both actions stimulate the T cell (1st signal) through the accessory CD3 chains. However, without a 2nd (coactivation) signal, the T cell is anergic or tolerant.

The TCR is structurally homologous to the B-cell receptor the α and β (or gamma [γ] and delta [δ] ) chains have constant (C) and variable (V) regions. (1) = 1st signal (2) = 2nd signal.

Helper T (Th) cells are usually CD4 but may be CD8. They differentiate from Th0 cells into one of the following:

Th1 cells: In general, Th1 cells promote cell-mediated immunity via cytotoxic T cells and macrophages and are thus particularly involved in defense against intracellular pathogens (eg, viruses). They can also promote the production of some antibody classes.

Th2 cells: Th2 cells are particularly adept at promoting antibody production by B cells (humoral immunity) and thus are particularly involved in directing responses aimed at extracellular pathogens (eg, bacteria, parasites).

Th17 cells: Th17 cells promote tissue inflammation.

Each cell type secretes several cytokines (see table Functions of T Cells). Different patterns of cytokine production identify other Th-cell functional phenotypes. Depending on the stimulating pathogen, Th1 and Th2 cells can, to a certain extent, downregulate each other's activity, leading to dominance of a Th1 or a Th2 response.


Признанија

We thank Drs. M. van Roon, H. ter Rile, A. Berns, R. Brandt, and C.J.M. Melief for mice, Dr. R. Zawatzky for virus aliquots, Patricia Hrstic for expert technical assistance, and Drs. L. Antón, P. Blader, M. Correia-Neves, N. Martin-Orozco, D. Mathis, C. Münz, S. Rojo, and H.M. van Santen for discussion and comments on the manuscript.

This work was supported by grants from the Deutsche For-schungsgemeinschaft (Leibnizprogramm, Ra 369/4-1), the European Union (Biomed CT 95-1627), the Deutsche Krebshilfe (10-1258-St1), and Merck KGaA.