Информации

Која е ефикасноста на одговорот на антителата на ебола

Која е ефикасноста на одговорот на антителата на ебола



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Во литературата постојат контрадикторни (~?) докази дека одговорите на антителата против ебола се ефикасни во чистењето на вирусот и заштитата на пациентот. Пред некое време, напишав малку за литературата за ова во мојот блог (што можете да го најдете овде) дека еден од примарните проблеми со кои се соочуваме при развивањето на ефективен одговор на антителата против ебола е тоа што антителата всушност може да бидат киднапирани од вирусот со цел. да посредува за влез (Takada et al). Моето прашање е дали оваа опсервација е поддржана? И, ако е така, како поновите вакцини го решаваат / избегнуваат овој проблем?


Иако има неколку трудови кои сугерираат дека антителата можат да ја зајакнат инфекцијата со ебола, во пракса вакцините за ебола се чини дека се многу ефикасни и кај животинските модели (на пр., вакцината против ебола со аеросоли ги штити приматите и предизвикува одговор на Т-клетките резидентни во белите дробови, VSV-EBOV брзо ги штити макаките против инфекција со вирусот на ебола во 2014/15 година, вакцинација со високо атенуиран рекомбинантен везикуларен стоматитис вирусен вектор заштитува од предизвик со смртоносна доза на вирусот ебола) и, веројатно, кај луѓето (Ефикасност и ефективност на вектор изразен со rVSV Површински гликопротеин за ебола: привремени резултати од рандомизирана студија за вакцинација во Гвинеја.

Ако антителата можат да ја подобрат инфекцијата, како би можеле вакцините да заштитат? Тоа не е толку контрадикторно како што звучи. Општо земено, подобрувањето на инфекцијата посредувано од антитела функционира само под специфични услови. Дури и кај Денга, дете-постер за ADE, таа се јавува само за време на одреден прозорец на титри и афинитети на антитела. Еболата веројатно е многу помалку приспособена да има потреба од АДЕ отколку денга, така што веројатно е дека ќе добиете АДЕ само во многу тесен опсег на титри на антитела, афинитети и можеби цели. Значи, ако вакцините индуцираат високи титри, високи афинитети и/или одреден сет на антигенски цели, ADE можеби никогаш нема да започне -- можеби е лабораториска љубопитност што не е релевантна во реалниот свет.

(Алтернативно, тоа може да биде проблем по патот, да речеме, ако имунитетот предизвикан од вакцината избледи на специфичен начин што го дозволува тоа. Не знам какви било докази кои сугерираат дека ова би се случило, но јас не сум истражувач на ебола.)


Одговор на НИХ за ебола

Клучен елемент во мисијата на Програмата за интрамурално истражување е да одговори на итни случаи на јавното здравство и тоа секако е реализирано во епидемијата на ебола. Покрај тоа што има вакцина против ебола подготвена за клиничко испитување пред почетокот на неодамнешната западноафриканска епидемија, НИХ Клиничкиот центар одамна е подготвен да прифаќа пациенти со ебола. Нејзината Специјална единица за клинички студии (SCSU) неодамна беше повикана да ја лекува Нина Фам, медицинската сестра заразена со ебола која закрепна од нејзината болест и беше отпуштена во петок, 24 октомври 2014 година.

Директорот на НИХ, Френсис Колинс, го предводеше патот додека директорот на НИАИД, Ентони Фаучи, ја одеше опоравената пациентка со ебола Нина Фам надвор од Клиничкиот центар на прес-конференција на денот на нејзиното отпуштање, петок, 24 октомври 2014 година. Мајката на Фам, Дијана (лево) и сестра Кетрин (десно) беше блиску позади.

Фам работи во Тексас Health Presbyterian Hospital (Далас) и беше една од двете медицински сестри кои се заразиле со вирусот додека се грижеле за Томас Ерик Данкан, државјанин на Либерија и првиот пациент со ебола дијагностициран во Соединетите држави. Тој почина на 8 октомври 2014 година. Фам се лекуваше во Тексас Презвитеријан додека не беше префрлена во НИХ во четврток, 16 октомври. Другата медицинска сестра, Амбер Винсон, беше префрлена од Тексас Презвитеријан во Универзитетската болница Емори (Атланта) и исто така закрепна .

Новинарите и персоналот на НИХ, кои се собраа на прес-конференција пред Клиничкиот центар, аплаудираа и навиваа кога 26-годишната Фам излезе од зградата со Ентони Фаучи и други членови на нејзиниот тим за здравствена заштита.

„Се чувствувам среќна и благословена што стојам овде денес“, гласи таа од подготвената изјава. Таа изрази благодарност до Бога, до семејството и пријателите и до сите вклучени во нејзината грижа. „Како медицинска сестра, имам посебна благодарност за грижата што ја добив од толку многу луѓе“.

Иако Фам одби да поставува прашања, новинарите имаа многу за Фаучи, кој е директор на Националниот институт за алергија и заразни болести (НИАИД).
„Како знаеш дека таа е без вируси? праша еден од новинарите. „Што правеше додека таа беше тука во НИХ?

„Знаеме дека таа е без вируси затоа што сега имаме пет последователни негативни ПЦР“, рече Фаучи, мислејќи на тестот наречен PCR (полимеразна верижна реакција), кој детектира делови од РНК на вирусот и се користи за да се потврди дијагнозата на ебола. „Направивме пет бидејќи ова е истражувачка институција. Но, тоа не е норма“.

Фаучи продолжи да опишува каков третман добиваат Фам и другите пациенти со ебола. Важно е „да им се даде општа медицинска поддршка за да му се овозможи на нивното тело да може да се бори против вирусот и суштински да се ослободи од [него]“, рече тој.

Супортивната нега вклучува обезбедување интравенски течности и електролити за одржување на оксигенацијата на крвта и крвниот притисок и лекување на секундарни инфекции доколку се појават. Фам, исто така, доби плазма од Кент Брантли, првиот човек што се лекуваше и закрепнува од ебола во Соединетите држави - тој беше лекуван во Универзитетската болница Емори. Луѓето кои се опоравуваат од ебола развиваат антитела против одредениот вид на вирусот што ги инфицирал. Сепак, не е познато дали трансфузијата одиграла улога во закрепнувањето на Фам.

„Кога имате толку многу одделни фактори во исто време кои се грижат за овој пациент, практично е невозможно да се каже дека тоа е она што го направи тоа“, рече Фаучи. Потребни се клинички студии за да се оцени ефикасноста на трансфузијата на плазма која содржи антитела против ебола.

Друг новинар сакаше да знае зошто, ако Светската здравствена организација (СЗО) објави дека „70 проценти од луѓето во Западна Африка умираат поради овој вирус, што го објаснува брзото закрепнување на некоја како Нина Фам?“

„Не знаеме“, рече Фаучи. „Но, можам да ви кажам, како лекар, што оди во тоа пациентот да се подобри. Тоа е сè од младоста и многу здрава, број еден. Второ, таа влезе во здравствен систем кој можеше рано да и даде интензивна нега. Број [три], таа беше префрлена во друг здравствен систем кој и даде сè што и требаше“.

Системот за здравствена заштита што ѝ даде „се што и требаше“ беше SCSU на Клиничкиот центар на НИХ.

Не штети што Фам беше згрижена во SCSU на НИХ Клиничкиот центар, кој може да прими до двајца пациенти истовремено и е дизајниран да обезбеди одлична клиничка нега и изолација на високо ниво. Во него работат лекари обучени за заразни болести и/или критична нега и за строги практики за контрола на инфекции. Одделот располага со капацитети неопходни за обезбедување на повеќе нивоа на нега, од рутинска до најсовремена интензивна нега. Во однос на изолацијата, постојат многу непотребни системи и мерки на претпазливост, како што се специјални системи за ракување со воздух со ограничен пристап со картички, посебни влезни и излезни патеки за персоналот, вклучувајќи туш пред излез и детални протоколи за клиничка нега и постапување со отпад. Персоналот кој е во директен контакт со пациенти со ебола или примероци од нив доби ригорозна обука за употреба на лична заштитна опрема (ППЕ) и ги следи строгите протоколи за нејзино ставање и вадење.

Фам беше вториот пациент изложен на ебола кој беше згрижен во НИХ. Првиот беше американски лекар кој, додека волонтираше во единицата за третман на ебола во Сиера Леоне, беше потенцијално изложен и подоцна разви треска. Тој беше примен во НИХ за набљудување во недела, 28 септември 2014 година, тестот беше негативен за ебола и беше пуштен во вторник, 7 октомври 2014 година.

Епидемијата на ебола од 2014 година е најголема во историјата и е центрирана во западноафриканските земји Сиера Леоне, Либерија и Гвинеја. Епидемијата - на заирскиот вид на вирусот ебола, кој е највирулентен - започна во Гвинеја во декември 2013 година и се прошири претежно во Либерија и Сиера Леоне. Бројот на пријавени случаи во епидемијата на Западна Африка го надмина вкупниот број на сите претходно пријавени случаи од откривањето на ебола во 1976 година. Од 25 октомври 2014 година, СЗО и Центрите за контрола и превенција на болести пријавија 10.141 сомнителен случај (5.692 се лабораториски потврдено) и 4.922 смртни случаи. Според СЗО, всушност може да има дури три пати повеќе од бројот на пријавени случаи (http://www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/2014-west-africa/index.html).

Во Западна Африка, веројатниот животински резервоар за ебола се лилјаците, рече Фаучи за НИХерс во презентацијата во Клиничкиот центар Гранд Раундс на 22 октомври. „Не сме сигурни како таа преминува од лилјаци до нечовечки примати“, рече тој. „Луѓето го добиваат преку контакт со [заразените] животни, убивајќи, јадејќи, [и] ги касапуваат и се сечат.

Вирусот ебола се шири кај луѓето како резултат на директен контакт со крв или други телесни течности (пот, измет, повраќање, сперма и плунка) од заразено, симптоматично лице, контакт со телото на лице кое неодамна починало од ебола , или преку изложување на предмети кои биле контаминирани со заразени телесни течности или секрети.

„Кога некој ќе биде изложен, периодот на инкубација е во просек од осум до 10 дена, но опсегот е од два до 21“, рече Фаучи. Проблемот е што во раните фази, еболата „практично не се разликува“ од грипот: треска, треска, болки во мускулите и малаксаност.

По околу пет дена, пациентите може да развијат гастроинтестинални симптоми како што се тешка водена дијареа, гадење, повраќање и абдоминална болка. Иако еболата е позната како една од вирусните хеморагични трески, хеморагијата се јавува во мал број случаи. Во доцната фаза на болеста, може да дојде до откажување на органи-системот.

Покрај тоа што може да се грижи за пациентите заразени со ебола, НИХ спроведува клинички испитувања на две вакцини против ебола, од кои едната беше ко-развиена од NIAID и GlaxoSmithKline (Хановер, Пенсилванија), а наскоро ќе започне трето тестирање со друга истражна вакцина против ебола која беше развиена во Канада. Дополнително, НИХ интрамурални и екстрамурални истражувачи поддржани од NIAID, исто така, развиваат дијагностика и терапевтски средства како што е ZMapp, кој е експериментално администриран на неколку пациенти заразени со ебола.

Според ЦДЦ, најефективниот начин да се запре сегашната епидемија на ебола во Западна Африка е прецизна работа во пронаоѓањето на случаите на ебола кои се изолираат и се грижат за оние пациенти кои трагаат по контакти за да го запрат синџирот на пренос, спроведувајќи безбедни погреби и здравствените работници строго ги следат. процедури за контрола на инфекции во болниците.

„Иако повеќе немам ебола, знам дека можеби ќе помине некое време пред да ги вратам силите“, рече Фам. Фаучи ја прегрна додека ја напушташе прес-конференцијата. Пред да се врати дома, таа застана во Белата куќа, каде дури и претседателот Обама ја прегрна.

За да видите видеокаст од брифингот за печатот, одете на http://videocast.nih.gov/launch.asp?18690. За видеокаст од Големиот круг на клиничкиот центар (22.10.14), во кој се појавува лекарот од НИХ на Фаучи, Даниел Чертоу, кој ја опиша неговата работа како волонтерство во клиниката за ебола во Либерија и биоетичарот на НИХ, Дејвид Вендлер, кој зборуваше за етиката на истражувањето за ебола , одете на http://videocast.nih.gov/launch.asp?18685.


Прашања и одговори: Ентони Фаучи опишува експериментален третман за ебола

Шона Вилијамс
14 август 2018 година

Ажурирање (14 август): Ројтерс известува дека пациентите со ебола сега се лекуваат во ДРК со mAb114.

Повеќе од една деценија по избувнувањето на ебола во 1995 година во Киквит, Демократска Република Конго, истражувачите пронајдоа преживеан кој сè уште има антитела против вирусот. Едно од тие антитела, mAb114, оттогаш е развиено како лек од Американскиот Национален институт за алергија и заразни болести (NIAID), заедно со Армискиот медицински истражувачки институт за заразни болести и Агенцијата за напредни истражувачки проекти за одбрана. Иако лекот се уште е во фаза 1 клиничко испитување, Ројтерс известува дека претставниците на ДРК се подготвени да го користат за лекување на пациенти во моменталната епидемија на ебола во таа земја.

Научникот разговараше со директорот на NIAID Ентони Фаучи за да дознае повеќе за mAb114.

Научникот: Како функционира mAb114?

Ентони Фаучи: Ова е антитело кое потекнува од лице кое било заразено со ебола уште во 1995 година во избувнувањето на Kikwit, така што ова е DRC. . . пациент кој бил заразен и закрепнат. Ги добивме Б-клетките од пациентот, го клониравме, а поединците овде во Истражувачкиот центар за вакцини NIAID го развија. Тоа е моноклонално антитело насочено против специфичната компонента на вирусот ебола, многу слично на она што давате пасивен пренос на антитела за други видови инфекции. Го блокира врзувањето на вирусот ебола со целните клетки во телото.

ТС: Што е со третманот е нов?

AF: Постои уште еден лек наречен ZMapp, кој е навистина комбинација од три моноклонални антитела, кој е користен во клиничкото испитување што го направивме во [Националниот институт за здравје]. . . . Покажа силна сугестија за ефикасност. . . [но] не добивме доволно пациенти за да добиеме доволно моќ во студијата.

Моноклоналното антитело како пасивна трансфер терапија за ебола не е сосема нов концепт. Причината зошто овој е интересен е затоа што. . . потребна е само една пасивна трансфузија за да се блокира инфекцијата кај животно, додека ZMapp бара три инјекции во подолг временски период. Не направивме споредба од глава до глава за ова со ништо, но знаеме дека за погодност на администрацијата, не е потребен ладен ланец, можете да го лиофилирате [да се суши со замрзнување].

ТС:Дали сте виделе резултати досега од клиничкото испитување на mAb114?

AF: Моноклоналното антитело 114 беше започнато во фаза 1 испитување чисто за да се утврди неговата безбедност и дали предизвикува имунолошки одговор кај поединец за кој може да предвидите дека ќе биде заштитен - со други зборови, дали предизвикува одговор сличен на одговорот што го заштити животни . . . кога беа предизвикани со ебола? Испитувањето од Фаза 1 беше спроведено овде, во НИХ тоа е тест со три дози што започнува со 5 mg, 25 mg, а потоа и 50 mg. Ги поминавме сите дози, и изгледа сосема безбедно кај луѓето, и [треба да обезбеди добро ниво на имунитет на вирусот]. Немаме индикации за ефикасност кај луѓето бидејќи сè уште не сме лекувале никого со ебола со ова антитело. Истражувачите во ДРК сакаат да го користат ова антитело во сегашната епидемија, но сè уште немаме никакви резултати, без разлика дали е ефикасно или не.

ТС:Дали знаете со сигурност дали лекот ќе се користи во сегашната епидемија?

AF: Испорачавме 10 дози, имаме на располагање уште 90 дози доколку [истражителите на ДРК] го сакаат тоа. Тоа ќе зависи од нив. Од викендов зборуваа за тоа дека планираат да го користат.

Забелешка на уредникот: Ова интервју е уредено за краткост.

Појаснување (14 август): На барање на Фаучи, јазикот во ставот за резултатите од клиничките испитувања е појаснет (забележано во загради).


Одговори на антитела по единечна доза на mRNA вакцина против SARS-CoV-2

Во моментов, две вакцини против тежок акутен респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) кои вклучуваат технологија на платформа за месинџерска РНК (mRNA) се одобрени за итна употреба од страна на Управата за храна и лекови (FDA) (mRNA-1273, Moderna и BNT162b2 , Фајзер). 1,2 Фаза 3 испитувања на овие вакцини покажаа поголема од 90% ефикасност во спречувањето на симптоматска инфекција по две дози администрирани во интервал од 3 до 4 недели. Овие испитувања првенствено вклучуваа учесници без претходна инфекција со САРС-КоВ-2. Повеќе од 26 милиони случаи на коронавирусна болест во 2019 година (Ковид-19) се документирани во Соединетите Држави, а високи стапки на серопозитивност се забележани во неодамнешните студии. 3 Така, треба да се дефинира имунолошкиот одговор на вакцинацијата кај лицата со претходна инфекција со САРС-КоВ-2.

Во оваа студија, ги утврдивме нивоата на антитела на почетокот и 3 недели по првата доза на BNT162b2 SARS-CoV-2 mRNA вакцината кај 36 здравствени работници кои добиле лабораториска потврда за инфекција со SARS-CoV-2 30 до 60 дена пред да ја примат вакцината и 152 здравствени работници без историја на инфекција со SARS-CoV-2 (Табела S1 во Дополнителен додаток, достапен со целосниот текст на ова писмо на NEJM.org). Биопримероците од примателите на вакцини беа добиени во контекст на клиничка студија во Children’s Mercy Канзас Сити, а нивната употреба беше прегледана и одобрена од одборот за институционална ревизија на Children’s Mercy. Условот за писмена информирана согласност беше отфрлен, со оглед на тоа што учесниците сами се запишаа откако ќе го разгледаа писмото со информации за студијата и им беше дадена можност да поставуваат прашања.

Слика 1. Слика 1. Одговор на антитела на SARS-CoV-2 mRNA вакцина.

Панелот А покажува мултиплексна анализа за врзување на антитела базирана на зрнца која го мери одговорот на антителата на IgG на четири вирусни антигени SARS-CoV-2 (протеински подединици S1 и S2 на шилести, домен за врзување на рецепторот за шилести и протеин на нуклеокапсид). Просечниот интензитет на флуоресценција (MFI) е прикажан дека одземањето на позадината е користено за отстранување на неспецифичен сигнал. Учесниците означени како „недијагностицирани“ беа оние во групата без историја на инфекција со САРС-КоВ-2 кои имале нивоа на антитела што се совпаѓаат со оние на учесниците со неодамнешна инфекција. Испрекината линија означува праг определен со збирот на средната и стандардната девијација за негативната контрола (т.е. мониста без антиген). Панел Б ги прикажува резултатите од прокси анализата на антитела за неутрализација која го одредува нивото на антитела кои го блокираат врзувањето на доменот за врзување на рецепторот на протеинот на шилец со ензимот 2 (ACE2) на рецепторот на човечкиот домаќин, изразен како процент на врзување што беше блокиран во однос на контролната група без плазма (што претставува максимално врзување). Прагот на анализата за позитивност беше 30%. Во двата панели, секоја точка претставува учесник на основната линија пред примањето на вакцината или 3 недели по примањето на првата доза на вакцината, а шипките ја претставуваат средната вредност на групата. Бројот на учесници во секоја група е прикажан под графиконите.

Користејќи мултиплексна анализа за врзување на зрната (Milliplex SARS-CoV-2 Antigen Panel 1 IgG, Millipore) која ги мери нивоата на IgG против САРС-КоВ-2 шилести протеински подединици S1 и S2, доменот за врзување на рецепторот за шилци и протеинот на нуклеокапсид, откривме дека по првата доза на вакцината, титрите на антителата во двете групи учесници беа подобрени против сите подединици на протеински шила, но не и против нуклеокапсидниот протеин, кој не е антиген на вакцината (слики 1A, S1 и S2). На почетокот, 6 од учесниците без историја на инфекција со SARS-CoV-2 имале нивоа на антитела што се совпаѓаат со оние на учесниците со неодамнешна инфекција (≥1000 просечни единици за интензитет на флуоресценција за подединица S1) овие 6 учесници можеби имале недијагностицирана инфекција. Ги поделивме овие учесници во друга група („недијагностицирани“) за анализа и откривме дека нивните резултати од серолошката анализа во третата недела личат на оние на учесниците со неодамнешна инфекција. По првата доза на вакцина, неодамна инфицираните учесници имаа повисоки титри на антитела за S1, S2 и доменот што го врзува рецепторот отколку оние без историја на инфекција (Слика 1А и Табела S2).

Како посредник за мерење на антитела кои го неутрализираат вирусот, користевме ин витро анализа одобрена од FDA која овозможува индиректно откривање на потенцијални антитела кои неутрализираат САРС-КоВ-2 во крвта преку определување на блокирање на антителата на врзувањето на САРС-КоВ- 2 домен што го врзува рецепторот за ензим 2 за конвертирање на ангиотензин рецепторот на човечкиот домаќин (ACE2) (САРС-КоВ-2 комплет за тест за неутрализација на сурогат вирус, Genscript) (Слика 1Б). Како што се очекуваше, на почетокот, блокирачките антитела не беа откриени во групата без историја на инфекција со САРС-КоВ-2 и беа откриени на различни нивоа во неодамна заразената група и недијагностицираната група. Откривме дека по примарната имунизација, нивоата на блокирачки антитела беа повисоки кај серопозитивните учесници (т.е. неодамна инфицираните и недијагностицираните групи) отколку кај серонегативните учесници (групата без историја на инфекција) (95% интервал на доверба од процентот на врзување што беше блокиран: нема историја на инфекција, 49,6 до 66,2% неодамнешна инфекција, 96,0 до 97,0%) (Слика 1Б).

Откривме дека 3 недели по една вакцинација, лицата со неодамнешна инфекција SARS-CoV-2 или серопозитивен статус имале повисоки нивоа на антитела на четири антигени SARS-CoV-2 и повисоки нивоа на антитела со неутрализирачки карактеристики отколку оние без историја на инфекција. Сепак, времетраењето на одговорите на антителата и другите потенцијални мерки на заштитен имунитет треба дополнително да се испитаат. Без имунолошки корелат на заштита за вакцините SARS-CoV-2 кај луѓето, заштитниот имунитет по вакцинацијата не може прецизно да се измери и не може со сигурност да се препорачаат варијации во ефективни програми за имунизација.

Тод Бредли, д-р.
Елин Грундберг, д-р.
Рангарај Селваранган, д-р.
Кас ЛеМастер, м-р.
Елизабет Фрејли, д-р.
Дити Банерџи, д-р.
Бредли Белден, дипл.
м-р Даниел Луизел.
Ник Нолте, дипл.
Ребека Бисвел, дипл.
м-р Томи Пастинен, д-р.
Анџела Мајерс, М.Д., М.П.Х.
Џенифер Шустер, М.Д.
Детска милост Канзас Сити, Канзас Сити, MO
[е-пошта заштитена] , [е-пошта заштитена]

Обрасците за обелоденување обезбедени од авторите се достапни со целосниот текст на ова писмо на NEJM.org.

Ова писмо е објавено на 23 март 2021 година на NEJM.org.

1. Баден ЛР, Ел Сали Х.М., Есинк Б и др. Ефикасност и безбедност на вакцината mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020 384: 403 - 416.

2. Полак ФП, Томас СЈ, Кичин Н, и сор. Безбедност и ефикасност на вакцината BNT162b2 mRNA Covid-19. N Engl J Med 2020 383: 2603 - 2615.

3. Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser NE, et al. Статус на антитела и инциденца на инфекција со САРС-КоВ-2 кај здравствените работници. N Engl J Med 2020 384: 533 - 540.


Ажурирање – март 2020 година (COVID-19)

Во март 2020 година, FDA го измени овој договор со PHE, вклучително и соработници на Универзитетот во Ливерпул (UoL) за да ја примени технологијата што се користи за проектот за ебола за собирање важни информации за инфекцијата COVID-19. PHE и UoL развиваат реагенси и нови методи за секвенција на вирусот SARS-CoV-2 за да создадат профили на коронавирус за брза карактеризација на овие вируси кај луѓето и животинските модели. На крајот на краиштата, оваа студија може да го поддржи развојот и евалуацијата на медицински контрамерки за СОВИД-19, вклучувајќи брза дијагностика, терапевтски средства и вакцини, и да ја информира проценката на FDA за овие производи.

Дополнително читање

Керол М, Метјус Д, Хискокс Ј и сор. Временска и просторна анализа на појавата на вирусот ебола 2014-2015 година во Западна Африка. Природата. 2015 август 6524: 97-101. DOI: 10.1038/nature14594

Dowall S, Matthews D, Garcia-Dorival I, et al. Разјаснети варијации во нуклеотидната секвенца на вирусот Ебола поврзани со зголемената патогеност. 2014 ноември 2215 (11): 540. DOI: 10.1186/s13059-014-0540-x

1 Керол М, Метјус Д, Хискокс Ј, и сор. Временска и просторна анализа на појавата на вирусот ебола 2014-2015 година во Западна Африка. Природата. 2015 август 6524: 97-101. DOI: 10.1038/nature14594

2 Податоците ќе се споредат со контролна група примероци од жители на Обединетото Кралство со потекло од Западна Африка.

Публикации

  • Вилијамсон, М., Хамилтон, Ф., Хачингс, С. и сор. Хронична инфекција со САРС-КоВ-2 и вирусна еволуција кај хипогамаглобулинемична личност. medRxiv [preprint] 2021 јуни 4. DOI: https://doi.org/10.1101/2021.05.31.21257591 - целосен текст
  • Ангијал, Адриен, Лонгет, Стефани и др. Одговори на Т-клетки и антитела на првата доза на вакцина BNT162b2 кај претходно инфицирани со САРС-КоВ-2 и наивени од инфекции во Обединетото Кралство здравствени работници: мултицентрична, перспективна, опсервациска кохортна студија. Lancet [Preprint] 2021 март 25. DOI: https://doi.org/10.2139/ssrn.3812375
  • Дејли, Ј.Л., Симонети, Б., Клајн, К. et al. Невропилин-1 е фактор домаќин за инфекција со САРС-КоВ-2. Наука 2020 13 ноември. DOI: 10.1126/science.abd3072 – целосен текст
  • Алмукрин, А., Дејвидсон, А.Д., Вилијамсон, М.К. et al. Кандидат за вакцина против SARS-CoV-2, ChAdOx1 nCoV-19, инфекцијата на човечките клеточни линии открива нормален низок опсег на експресија на вирусни гени на 'рбетот заедно со многу високи нивоа на гликопротеинска експресија на SARS-CoV-2. Истражувачки плоштад 2020 година, 20 октомври. DOI: 10.21203/rs.3.rs-94837/v1 – целосен текст
  • Мур, С. Ц., Пенрис-Рандал, Р., Алрувајли, М. et al. Откривање и секвенционирање на САРС-КоВ-2 врз основа на ампликони кај назофарингеални брисеви од пациенти со КОВИД-19 и идентификација на бришења во вирусниот геном што ги кодираат протеините вклучени во антагонизмот на интерферон. Вируси 2020 година 14 октомври. DOI: 10.3390/v12101164 – целосен текст
  • Насир, Ј.А., Козак, Р.А., Афтанас, П. et al. Споредба на секвенционирање на целиот геном на SARS-CoV-2 со користење на секвенционирање базирано на ампликони, случајни хексамери и фаќање мамки. Вируси 2020 година 15 август. DOI: 10.3390/v12080895 – целосен текст
  • Tipton, T. R. W., Hall, Y., Bore, J. A. et al. Карактеризирање на одговорот на Т-клетките на гликопротеинот на еболавирусот меѓу преживеаните од епидемијата на Западна Африка 2013-16 година. Nature Communications 2021 19 февруари. https://www.nature.com/articles/s41467-021-21411-0 - целосен текст
  • Дејвис, Ц., Типтон, Т., Сабир, С. et al. Пост-експозициска профилакса со rVSV-ZEBOV по изложување на пациент со релапс на вирусот на ебола во ОК: извештај за оперативна, безбедност и имуногеност. Клинички инфективни болести 2020 година 01 декември. https://doi.org/10.1093/cid/ciz1165 - целосен текст
  • Steeds, K., Hall, Y., Slack, G.S. et al. Псевдотипизацијата на VSV со гликопротеин од вирусот на ебола е супериорна во однос на ХИВ-1 за проценка на неутрализирачките антитела. Научни извештаи 2020 31 август. https://www.nature.com/articles/s41598-020-71225-1 - целосен текст
  • Сперанза, Е., Руибал, П., Порт, Ј.Р. et al. Разновидност на рецепторите на Т-клетки и контрола на хомеостазата на Т-клеточните Означи Опстанок на болеста од вирусот на ебола кај луѓето. The Journal of Infectious Diseases 2018 15 декември. https://doi.org/10.1093/infdis/jiy352 - целосен текст
  • Керол, М.В., Халденби, С., Рикет, Н.Ј. et al. Длабокото секвенционирање на РНК од примероци од крв и орални брис го открива присуството на нуклеинска киселина од голем број патогени кај пациенти со акутна болест од вирусот на ебола и е во согласност со бактериска транслокација низ цревата. mSphere 2017 август 23. DOI: 10.1128/mSphereDirect.00325-17 – целосен текст
  • Донал Т. Скели, Адам Ц. Хардинг, et al.Имунитетот предизвикан од вакцини обезбедува посилен хетеротипен имунитет отколку природната инфекција на новите загрижувачки варијанти на САРС-КоВ-2. Истражувачки плоштад. [preprint] 9 февруари 2021 година. DOI: 10.21203/rs.3.rs-226857/v1
  • Босворт, А., Рикет, Њујорк, Донг, Х. et al. Анализата на преживеан од болеста од вирусот ебола, чиј домаќин и вирусни маркери предвидуваа смрт, укажува на ефикасноста на медицинските контрамерки и помошната нега. Genome Med 13, 5 (2021). https://doi.org/10.1186/s13073-020-00811-9 - целосен текст (отворен пристап)
  • Дорвард, Д., Расел, Ц., Хва Ум, И. et al. Имунопатологија специфична за ткиво кај фатален КОВИД-19. PubMed. [preprint] 2020 ноември 2020 DOI: 10.1164/rccm.202008-3265OC – целосен текст (отворен пристап)
  • Кларк, Џ., Пенрис-Рандал, Р., Шарма, П., et al. Секвенцијалната инфекција со вирус на грип А проследена со тежок акутен респираторен синдром коронавирус 2 (САРС-КоВ-2) доведува до потешка болест и енцефалитис кај глувчешки модел на СОВИД-19. bioRxiv. [preprint] 2020 октомври 13 DOI: 10.1101/2020.10.13.334532 - целосен текст (отворен пристап)
  • Том, Р., Типтон, Т., Стрекер, Т., et al. Одговори на лонгитудинални антитела и Т-клетки кај преживеани и контакти од вирусот на ебола: опсервациска кохортна студија. Лансет заразни болести. 13 октомври 2020 година. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30736-2 - целосен текст (отворен пристап)
  • Донг, Х., Муњоз-Басагоити, Ј., Рикет, Н., et al. Варијацијата околу доминантната секвенца на вирусен геном придонесува за вирусното оптоварување и исходот кај пациенти со болест на вирусот ебола. Genome Biol 21, 238 (2020). https://doi.org/10.1186/s13059-020-02148-3 - целосен текст (отворен пристап)

Шона Си Мур, Ребека Пенрис-Рандал, Муханад Алрувајли и др. Минион секвенционирање на SARS-CoV-2 базирано на ампликони и метагеномска карактеризација на назофарингеални брисеви од пациенти со COVID-19. MedRxiv 2020 март 8. DOI: 10.1101/2020.03.05.20032011 - целосен текст (отворен пристап)


Методи

Група на преживеани од ебола

Преживеани од болеста од вирусот ебола (n = 115), претходно опишани 42 со сертификати (издадени од центрите за третман на ебола при отпуштање) беа регрутирани како потенцијални донатори преку 34 Воената болница, Фритаун и Здружението на преживеани од ебола во Сиера Леоне како учесници во студијата „Закрепнувачка плазма (CP) за рана болест на вирусот ебола во Сиера Леоне. Студијата (ISRCTN13990511 & ACTR201602001355272) беше одобрена од Комитетот за научен преглед и етика на Сиера Леоне, овластена од Одборот за фармација на Сиера Леоне (PBSL/CTAN/MOHSCST001) и спонзорирана од Универзитетот во Ливерпул. Сите учесници дадоа писмена согласност за податоците собрани во оваа студија.

Волонтерите се сметаа дека се погодни да донираат плазма ако биле негативни на тестовите за инфекции кои се пренесуваат преку крв (хепатитис Б, хепатитис Ц, ХИВ, маларија и сифилис), имале два документирани негативни EBOV PCR тестови на растојание од 72 часа, немале акутна фебрилна болест и немале коморбидитет, како што е срцева слабост, за да сугерира дека тие може да бидат изложени на зголемен ризик од несакани настани за време на аферезата. Волонтерите не беа исклучени доколку покажаа индикации за пост-ебола синдром (ПЕС на пример, мускулно-скелетна болка, главоболка или окуларни проблеми), иако таквите поплаки беа забележани и последователно придонесоа за карактеризација на PES 41,42,44. Поголемиот дел од учесниците беа мажи (n = 82), нивната возраст се движи помеѓу 18 и 52 години со просечна возраст од 27 години. Женката (n = 33) опсегот на возраст беше помеѓу 18 и 42 години со просечна возраст од 27 години (Дополнителна табела 1а).

Од безбедносни причини за трансфузија, личните броеви на донаторот не беа доверливи за донаторите за време на спроведувањето на студијата за да се избегне сомнеж, оттогаш се разграничуваат личните броеви на донаторот. Сите учесници (n = 115) беа тестирани со помош на DABA, блокирајќи ги имуноанализите за апсење на EIA и IgG 21 . Анализите за неутрализација на антителата на PPV беа изведени со подгрупа учесници кои не беа избрани на ниту еден друг критериум освен достапноста на примерокот (n = 52). Моделот за фармакодинамика на одделна популација беше развиен на пополната база на податоци DABA користејќи ги оние учесници со надолжни податоци (n = 51) (Дополнителна табела 1ѓ).

Клеточна култура

HEK293T (ATCC CRL-3216) и TZM-bl 45,46,47,48,49 (добиени од NHI AIDS Reagent Program) се прилепени клеточни линии култивирани во Dulbecco's модифицираниот Eagle's медиум (Invitrogen: 12491-020), дополнет со 020 % heat-treated fetal bovine serum (FBS) (Sigma: F7524), 2 mM/ml l -glutamine (Invitrogen: 25030024), 100 U/ml penicillin (Invitrogen: 15140148) and 100 mg/ml streptomycin (Invitrogen: 15140148) , referred to as complete DMEM (Thermo Fisher: 12491023). Cells were grown in a humidified atmosphere at 37 °C and 5% CO2. Vero E6 cells (ECACC: 85020206) were grown in VP-SFM (Thermo Fisher: 11681-020). All cell lines were tested monthly for mycoplasma contamination.

EBOV PPV construct design

Three viral strain glycoprotein genes were cloned into pCDNA3.1 produced by GeneArt using gene synthesis: a 2014 isolate (KP096421) 22 , a variant carrying the A82V, T230A, I371V, P375T, and T544I mutations (Fig. 1b) identified by analysis of sequenced EBOV strains between March and August 2014 39 and the AY354458 1995 Kikwit isolate 50 . The latter was used in ring vaccinations during the 2014 epidemic.

EBOV PPV production

We chose to utilize the HIV-1 SG3 ΔEnv and EBOV-GP expression plasmids, co-transfected into HEK293T cells, to generate infectious PPV stocks 47,51,52 . The EBOV-GP-pseudotyped lentiviral system generates single-cycle infectious viral particles. HEK293T cells were plated at a density of 1.2 × 10 6 in a 10-cm diameter tissue culture dish (Corning: 430167) in 8 ml complete DMEM and incubated overnight. The cells were transfected with 2 μg pSG3Δenv along with 0.285 μg of a plasmid expressing EBOV-GP using a cationic polymer transfection reagent (Polyethylenimine, Polysciences: 23966-2), in the presence of OptiMEM (Invitrogen: 31985-070). OptiMEM was replaced 6 h after transfection with 8 ml complete DMEM. Seventy-two hours after transfection, supernatant containing the generated stock of single-cycle infectious EBOV-GP pseudotyped virus particles was harvested, passed through a 0.45-μM filter and stored in aliquots at −80 °C. EBOV-GP plasmid (285 ng per 10-cm culture dish) was used to produce a large virus stock that was tested for infectivity (Fig. 1a) then pooled, aliquoted and stored at −80 °C.

EBOV PPV infection

EBOV infectivity was determined through infection of TZM-bl cell lines where luciferase activity (expressed from LTR promoter) is under the control of Tat expressed from the HIV-1 backbone. We used 100 μl EBOV-GP virus to infect 1.5 × 10 4 TZM-bl cells per well for 6 h in a white 96-well plate (Corning: CLS3595). Following infection, 150 μl per well DMEM complete was added to the cells. Forty-eight hours after infection, medium was discarded from the wells, cells were washed with phosphate-buffered saline (PBS, ThermoFisher: 12899712) and lysed with 30 μl cell lysis buffer (Promega: E1531), and luciferase activity was determined by luciferase assay (Promega: E1501) using a BMGLabtech FluoroStar Omega luminometer. Negative controls included pseudotyped virus bearing no glycoproteins and TZM-bl cells alone, which routinely resulted in luminescence of 3,000–7,000 relative light units (RLU).

EBOV PPV neutralization

Plasma samples (n = 52) from Ebola convalescent plasma and healthy blood donors (n = 6) were heat treated at 56 °C for 30 min and centrifuged for 15 min at 13,000 RPM. Aliquots were then stored at −80 °C. Plasma samples were serially diluted 50% with complete DMEM 13 μl plasma dilution was incubated with 200 μl EBOV-GP PPV for 1 h at room temperature. We used 100 μl of virus/plasma dilution to infect TZM-bl cells as described above. Luciferase activity readings of neutralized virus were analysed (i) by considering 0% inhibition as the infection value of the virus in the absence of convalescent plasma included in each experiment, (ii) by considering 0% inhibition as the infection value of two consecutive high dilutions that did not inhibit virus entry. Both methods produced highly correlated results (Extended Data Fig. 2d) and the latter was used. The neutralization potential of a CP was represented as the plasma dilution that reduced viral infectivity by 50% (IC50) or by 70% (IC70).

Enzyme immune assays

HIV-1-P24 capsid

Samples were diluted in 0.1% Empigen (Sigma: 30326) in TBS before the ELISA assay (Fisher: 10167481). The p24 assays were conducted using the Aalto Bio Reagents Ltd protocol and recombinant p24 standard, p24 coating antibody (polyclonal sheep anti-HIV-1-p24 gag, Aalto Bio Reagents Ltd: D7320), secondary conjugate (alkaline phosphatase conjugate of mouse monoclonal anti-HIV-1-p24, Boehringer Mannheim: 1089-161) and ELISA light assay buffer. Plates were incubated for 30 min at room temperature before we measured luminescence with a FLUOStar Omega luminometer (BMG LabTech).

Double antigen bridging assay (DABA)

We measured EBOV GP targeting antibody present in Ebola survivor CP samples. EBOV GP antigen, Mayinga Zaire EBOV strain (IBT Bioservices: 0501‐016) was pre-coated onto the ‘solid phase’, while a second antigen conjugated to horseradish peroxidase (HRP) acted as the detector, binding to EBOV antibodies captured on the solid-phase antigen in the first incubation step. Antibody reactivity was expressed as arbitrary units per ml (AU/ml) as compared to a standard comprising five reactive donor samples that were pooled and set as 1,000 AU/ml 21 .

Blocking EIA

Antibody levels in CP to EBOV GP (glycoprotein), VP40 and NP (nucleoprotein) were determined by blocking of the binding of specific rabbit EBOV anti-peptide (GP, VP40, NP) antibodies (IBT Bioservices) to EBOV Makona virion-coated microplates. Microplate wells were coated with a 10,000-fold dilution of concentrated Ebola virions. EBOV patient CP and negative control CP dilutions (1/100) were reacted on virion-coated microplates for 4–6 h. CP dilutions were removed and plates were then reacted with EBOV anti-peptide antibodies. Bound rabbit antibodies were detected by species-specific horseradish peroxidase conjugate (DAKO: P03991-2). Evidence of EBOV protein-specific human antibodies in CP was determined by blocking of the binding of the antipeptide antibody compared to the blocking of binding by the CP negative control. Results were expressed as a percentage of blocking of the CP negative control reactivity.

IgG capture assay

IgG antibodies present in CP were captured onto a solid phase coated with rabbit hyperimmune anti-human γ-Fc and interrogated in a second incubation with HRP-conjugated EBOV GP as above. Reactivity was expressed as binding ratios derived as sample OD/cut-off OD 21 .

Plaque reduction neutralization test

The wild-type strain used for assays was EBOV Makona (GenBank accession number KJ660347) 21 , isolated from a female Guinean patient in March 2014 (virus provided to PHE Porton by S. Günther, Bernhard-Nocht-Institute for Tropical Medicine, Hamburg, Germany). The virus was propagated in Vero E6 cells and culture supernatant virions were concentrated by ultracentrifugation through a 20% glycerol cushion pellets were resuspended in sterile PBS at a titre of 10 9 focus-forming units (FFU) per ml.

The wild-type virus neutralizing antibody titre in CP was determined by reacting serial dilutions of CP with 100 FFU of EBOV virions for 1 h at room temperature to allow antibody binding. The EBOV virion CP mixture was adsorbed to Vero E6 monolayers for 1 h and then overlaid with cell growth medium containing 1% (v/v) Avicel (Sigma-Aldrich). After 80–90 h, EBOV foci were visualized by immunostaining with anti-VLP (Zaire EBOV) antibodies (IBT Bioservices). All work was undertaken under ACDP containment level 4 conditions.

EBOV antibody decay and restimulation modelling

Compartmental population analysis was performed to model the stimulation and decay of antibody levels. All modelling and simulations were performed using Pmetrics version 1.4 53 within R version 3.2.2 54 . Antibody levels of EBOV survivors were sampled at different number of instances, at varying intervals post convalescence due to limitations of follow-up adherence in the field. Different parts of decay–stimulation profiles were therefore captured, with only a few instances of contiguous decay–stimulation or stimulation–decay profiles being captured. Stimulation and decay data were therefore modelled separately to most efficiently use the data. Antibody stimulation–decay trends with 2 or more data points were included in population analysis as this methodology has been proven to maximally use sparse clinical data for drug development 55,56 . All points were plotted and visualized. An ‘ascend’ or a ‘descend’ was defined according to the prevailing trend. A 20% alteration in direction was tolerated as part of the prevailing ascend or descend as appropriate.

Structural model

Structural model selection was performed for the most replete DABA data set. Model fitting and selection were performed using previously published protocols for fitting clinical data sets as described below 57,58 . In brief, linear regression (intercept close to 0, slope close to 1) was used to assess the goodness-of-fit of the observed–predicted values, the coefficient of determination of the linear regression and minimization of log-likelihood, AIC and BIC values were used for model selection.

A change in BIC drop of more than 2 is generally considered to be significant with 2–6 indicating positive-to-strong evidence, 6–10 indicating strong evidence and >10 indicating very strong evidence 59 .

Further details of this analysis leading to the choice of models and analysis of the fit of models to data can be found in Supplementary Tables 3, 4 and Extended Data Figs. 8, 9.

All chosen structural models showed strong-to-very-strong evidence of describing the data the best out of the compared models. Two structural models were tested for antibody stimulation, a one-compartmental stimulation model and a one-compartmental model with saturable stimulation, based on the logistic growth model. The logistic growth model framework allows for plateauing antibody levels, as observed for a subset of stimulation profiles. For antibody decay, four structural models were tested a one-compartment decay model with first order elimination, a two-compartment decay model with first order elimination from the central compartment, and the above two structural models with saturable recycling offsetting the endogenous elimination rate.

Antibody stimulation was best modelled using the one-compartmental model with saturable stimulation as described by equation (1):

каде X1, краст и Кмакс denote antibody level in the compartment, the first order rate constant for endogenous antibody stimulation and the maximal antibody level at which stimulation plateaus, respectively.

For antibody decay, the two-compartment decay model with saturable FcRn-dependent recycling (equations (2–4)) as used to model antibody decay in multiple laboratory studies 37 was found to best describe the data.


Prophylaxis Vaccine Antibodies Ebola (PROVAE)

Three measures are currently being implemented to control Ebola outbreaks:

  • Monitoring of contacts
  • Isolation and treatment of sick people
  • Vaccination of the population in high-risk areas.

PROVAE aim to evaluate the effectiveness of a comprehensive strategy to prevent transmission of MVE in contacts at high risk of infection, including (i) post-exposure prophylaxis with Mabs and (ii) vaccination with r-VSV-ZEBOV.


Condition or disease Intervention/treatment Фаза
Ебола вирусна болест Drug: ansuvimab Biological: Ervebo Phase 2

Efficacy trial : Exploratory, non-comparative, unblinded trial with Mab at D0 and vaccine at W6.

Immunological ancillary study : Exploratory, controlled, comparative, non-randomized, 2-group, unblinded study comparing Mab at D0 and vaccine at W6 for high-risk contacts with vaccine at D0 for vaccinated contacts.

Врски со ресурси обезбедени од Националната медицинска библиотека Information from the National Library of Medicine

Choosing to participate in a study is an important personal decision. Talk with your doctor and family members or friends about deciding to join a study. To learn more about this study, you or your doctor may contact the study research staff using the contacts provided below. For general information, Learn About Clinical Studies.

Layout table for eligibility information
Ages Eligible for Study: 18 Years and older (Adult, Older Adult)
Sexes Eligible for Study: Сите
Accepts Healthy Volunteers: Да

The inclusion criteria for the efficacy trial are:

  • Have had, within the previous 72 hours, a high-risk contact with an Ebola patient confirmed by RT-PCR
  • Be 18 years of age or older at the time of inclusion
  • Have no symptoms of EVD
  • Give consent to participate in the efficacy trial
  • Agree not to participate in any other therapeutic or vaccine study until the end of the trial follow-up.

The criteria for non-inclusion in the efficacy trial are:

  • Have a history of EVD (self-report)
  • Have been vaccinated with ERVEBO prior to the start of the study
  • Have participated in another therapeutic or vaccine study within 15 days prior to inclusion.

Inclusion criteria for the immunology ancillary study are:

  • Be included in the efficacy trial
  • Be available for extended follow-up as specified in the protocol
  • Specifically consent to the immunology ancillary study.
  • Be 18 years of age or older at the time of inclusion
  • Have no symptoms of EVD
  • Eligible for ERVEBO vaccination according to national program criteria
  • Be available for extended follow-up as specified in the protocol
  • Consent specifically for the ancillary immunology study.

The criteria for non-inclusion in the immunologic ancillary study are:

Information from the National Library of Medicine

To learn more about this study, you or your doctor may contact the study research staff using the contact information provided by the sponsor.

Please refer to this study by its ClinicalTrials.gov identifier (NCT number): NCT04822376

Layout table for location information
Guinea
Centre de Traitement Ebola de N'Zerekore
N'Zerekore, Guinea
Contact: Sakoba Keita, MD +224 624510581 [email protected]

Pathogenesis

Ebola virus enters the patient through mucous membranes, breaks in the skin, or parenterally and infects many cell types, including monocytes, macrophages, dendritic cells, endothelial cells, fibroblasts, hepatocytes, adrenal cortical cells, and epithelial cells. The incubation period may be related to the infection route (6 days for injection versus 10 days for contact). Ebola virus migrates from the initial infection site to regional lymph nodes and subsequently to the liver, spleen, and adrenal gland. Although not infected by Ebola virus, lymphocytes undergo apoptosis resulting in decreased lymphocyte counts. Hepatocellular necrosis occurs and is associated with dysregulation of clotting factors and subsequent coagulopathy. Adrenocortical necrosis also can be found and is associated with hypotension and impaired steroid synthesis. Ebola virus appears to trigger a release of pro-inflammatory cytokines with subsequent vascular leak and impairment of clotting ultimately resulting in multiorgan failure and shock.


Merck’s Ebola shot delivers antibodies that could last 2 years or more, study finds

Previous studies have shown that Merck & Co.’s Ebola vaccine can act fast and can maintain an antibody response for at least one year. Now, a new study has doubled that estimate.

The new study, published in Lancet Infectious Diseases, shows antibodies persist for two years after a single shot of Merck’s rVSV-ZEBOV vaccine.

Researchers examined participants from a previous phase 1 study who returned for follow-up research. All 44 of those patients who had received a high dose of the vaccine remained seropositive at two years, and 33 of 37 who got a lower dose were still seropositive.

Levels of glycoprotein-specific antibodies against the Zaire ebolavirus, the strain targeted by the shot, declined significantly from peak levels, but they still remained solid for both high-dose and low-dose groups, the study finds.

The research team also followed participants from two trials in Gabon and Kenya for a year, and found relatively similar stability in antibody response.

This means a single dose of the shot should be able to sustain antibody responses in different settings. That's important, the team noted, especially for resource-constrained regions where booster vaccinations would be impractical.

However, the fast-declining neutralizing antibody titer might be a problem for the vaccine’s clinical efficacy. In the Geneva study group, the proportion of participants who were seropositive with neutralizing antibody sharply dropped from 64% to 71% at 28 days to 27% to 31% at six months.

It is yet unknown which type of antibodies—neutralizing or glycoprotein-binding— might play a more important role in protection against Ebola. In a commentary that runs alongside the new Lancet study, two researchers suggest future studies on rVSV-ZEBOV track the titers of antibodies to other types of Ebola virus, “particularly since several conserved sites on the glycoprotein that are susceptible to neutralizing human antibodies are shared by all known species of Ebola virus.”

The Merck vaccine previously posted 100% efficacy in a “ring study” in Guinea, where researchers created a circle of vaccinations around known Ebola cases to stop the virus’ spread. Other studies in the U.S. and the West African country Liberia have shown the shot can elicit antibody responses that lasted at least for a year.

Merck has said it expected to file the vaccine for approval at a major regulatory agency in 2018. Though not yet approved by drug regulators, the WHO recommends that Merck’s shot be deployed under the Expanded Access framework should can Ebola outbreak occur.


Содржини

RVSV-ZEBOV Edit

VSV-EBOV or rVSV-ZEBOV, sold under the brand name Ervebo, is a vaccine based on the vesicular stomatitis virus which was genetically modified to express a surface glycoprotein of Zaire Ebola virus. [8] [9] In November 2019, the European Commission granted a conditional marketing authorization. [10] The WHO prequalification came fewer than 48 hours later, making it the fastest vaccine prequalification process ever conducted by WHO. [11] It was approved for medical use in the European Union in November 2019. [12] It was approved for medical use in the United States in December 2019. [1] [13]

The most common side effects include pain, swelling and redness at the injection site, headache, fever, muscle pain, tiredness and joint pain. [12] In general, these reactions occur within seven days after vaccination, are mild to moderate in intensity and resolved in less than a week. [12]

It was developed by the Public Health Agency of Canada, with development subsequently taken over by Merck Inc. [14] In October 2014, the Wellcome Trust, who was also one of the biggest UK founders, [15] announced the start of multiple trials in healthy volunteers in Europe, Gabon, Kenya, and the US. [16] The vaccine was proven safe at multiple sites in North America, Europe, and Africa, but several volunteers at one trial site in Geneva, Switzerland, developed vaccine-related arthritis after about two weeks, and about 20–30% of volunteers at reporting sites developed low-grade post-vaccine fever, which resolved within a day or two. Other common side-effects were pain at the site of injection, myalgia, and fatigue. [17] The trial was temporarily halted in December 2014 due to possible adverse effects, but subsequently resumed. [18] As of April 2015 [update] , a Phase III trial with a single dose of VSV-EBOV began in Liberia after a successful Phase II study in the West African country. [19] On 31 July 2015, preliminary results of a Phase III trial in Guinea indicated that the vaccine appeared to be "highly efficacious and safe." [20] The trial used a ring vaccination protocol that first vaccinated all the closest contacts of new cases of Ebola infection either immediately or after 21 days. Because of the demonstrated efficacy of immediate vaccination, all recipients will now be immunized immediately. [21] [22] Ring vaccination is the method used in the program to eradicate smallpox in the 1970s. The trial will continue to assess whether the vaccine is effective in creating herd immunity to Ebola virus infection. [23] In December 2016, a study found the VSV-EBOV vaccine to be 95–100% effective against the Ebola virus, making it the first proven vaccine against the disease. [24] [25] [26]

The approval was supported by a study conducted in Guinea during the 2014–2016 outbreak in individuals 18 years of age and older. [1] The study was a randomized cluster (ring) vaccination study in which 3,537 contacts, and contacts of contacts, of individuals with laboratory-confirmed Ebola virus disease (EVD) received either "immediate" or 21-day "delayed" vaccination. [1] This design was intended to capture a social network of individuals and locations that might include dwellings or workplaces where a patient spent time while symptomatic, or the households of individuals who had contact with the patient during that person's illness or death. [1] In a comparison of cases of EVD among 2,108 individuals in the "immediate" vaccination arm and 1,429 individuals in the "delayed" vaccination arm, Ervebo was determined to be 100% effective in preventing Ebola cases with symptom onset greater than ten days after vaccination. [1] No cases of EVD with symptom onset greater than ten days after vaccination were observed in the "immediate" cluster group, compared with ten cases of EVD in the 21-day "delayed" cluster group. [1]

In additional studies, antibody responses were assessed in 477 individuals in Liberia, some 500 individuals in Sierra Leone, and about 900 individuals in Canada, Spain, and the US. [1] The antibody responses among those in the study conducted in Canada, Spain and the US were similar to those among individuals in the studies conducted in Liberia and Sierra Leone. [1]

The safety was assessed in approximately 15,000 individuals in Africa, Europe, and North America. [1] The most commonly reported side effects were pain, swelling and redness at the injection site, as well as headache, fever, joint and muscle aches and fatigue. [1]

In December 2016, a study found the VSV-EBOV vaccine to be 70–100% effective against the Ebola virus, making it the first proven vaccine against the disease. [24] [25] [26] However, the design of this study and the high efficacy of the vaccine were questioned. [27] In November 2019, the European Commission granted a conditional marketing authorization to Ervebo (rVSV∆G-ZEBOV-GP, live) [28] and the WHO prequalified an Ebola vaccine for the first time. [11]

Zabdeno/Mvabea Edit

The two-dose regimen of Ad26.ZEBOV and MVA-BN-Filo, sold under the brand names Zabdeno and Mvabea, [29] [30] was developed by Johnson & Johnson at its Janssen Pharmaceutical company. It was approved for medical use in the European Union in July 2020. [31] [29] [30]

The regimen consists of two vaccine components (first vaccine as prime, followed by a second vaccine as boost) [32] - the first based on AdVac technology from Crucell Holland B.V. (which is part of Janssen), the second based on the MVA-BN technology from Bavarian Nordic. The Ad26.ZEBOV is derived from human adenovirus serotype 26 (Ad26) expressing the Ebola virus Mayinga variant glycoprotein, while the second component MVA-BN is the Modified Vaccinia Virus Ankara – Bavarian Nordic (MVA-BN) Filo-vector. [33] This product commenced Phase I clinical trial at the Jenner Institute in Oxford during January 2015. [34] [35] The preliminary data indicated the prime-boost vaccine regimen elicited temporary immunologic response in the volunteers as expected from vaccination. The Phase II trial enrolled 612 adult volunteers and commenced in July 2015, in the United Kingdom and France. A second Phase II trial, involving 1,200 volunteers, was initiated in Africa [32] with the first trial commenced in Sierra Leone in October 2015. [36]

In September 2019, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMA) granted an accelerated assessment to Janssen for Ad26.ZEBOV and MVA-BN-Filo, [37] and in November 2019, Janssen submitted a Marketing Authorization Application (MAA) to the EMA for approval of Ad26.ZEBOV and MVA-BN-Filo. [37] [38]

In May 2020, the EMA CHMP recommended granting a marketing authorization for the combination of Ad26.ZEBOV (Zabdeno) and MVA-BN-Filo (Mvabea) vaccines. [39] [40] [41] Zabdeno is given first and Mvabea is administered approximately eight weeks later as a booster. [39] This prophylactic two-dose regimen is therefore not suitable for an outbreak response where immediate protection is necessary. [39] As a precautionary measure for individuals at imminent risk of exposure to Ebola virus (for example healthcare professionals and those living in or visiting areas with an ongoing Ebola virus disease outbreak), an extra Zabdeno booster vaccination should be considered for individuals who completed the Zabdeno-Mvabea two-dose vaccination regimen more than four months ago. [39] Efficacy for humans is not yet known as the efficacy has been extrapolated from animal studies. [42]

Вакцина Associated organisations Статус
Chimp adenovirus 3 vectored glycoprotein (cAd3-EBO Z) GSK & NIAID Phase III Feb. 2016 [7]
rVSV vectored glycoprotein (VSV-EBOV) Newlink Genetics & Merck In use [43] [44] [28] [1]
Human adenovirus 5 vectored 2014 glycoprotein insert (Ad5-EBOV) BIT & CanSino Phase I complete [45]
Adenovirus 26 vectored glycoprotein / MVA-BN (Ad26.ZEBOV/ ​MVA-BN) Johnson & Johnson In use [33] [46]
HPIV-3 vectored glycoprotein Ministry of Health (Russia) Phase I planned [47]
Rabies vectored glycoprotein Thomas Jefferson University & NIAID Non-human primate challenge complete [48]
Purified glycoprotein Protein Sciences NHP challenge initiated [49]
Ebola ∆VP30 H2O2 treated Универзитетот во Висконсин Non-human primate challenge complete [50]

CAd3-EBO Z Edit

In September 2014, two Phase I clinical trials began for the vaccine cAd3-EBO Z, which is based on an attenuated version of a chimpanzee adenovirus (cAd3) that has been genetically altered so that it is unable to replicate in humans. [51] The cAd3 vector has a DNA fragment insert that encodes the Ebola virus glycoprotein, which is expressed on the virion surface and is critical for attachment to host cells and catalysis of membrane fusion. [52] It was developed by NIAID in collaboration with Okairos, now a division of GlaxoSmithKline. For the trial designated VRC 20, 20 volunteers were recruited by the NIAID in Bethesda, Maryland, while three dose-specific groups of 20 volunteers each were recruited for trial EBL01 by University of Oxford, UK. Initial results were released in November 2014 all 20 volunteers developed antibodies against Ebola and there were no significant concerns raised about safety. [53] [54] In December 2014, University of Oxford expanded the trial to include a booster vaccine based on MVA-BN, a strain of Modified vaccinia Ankara, developed by Bavarian Nordic, to investigate whether it can help increase immune responses further. [55] [56] The trial which has enrolled a total of 60 volunteers will see 30 volunteers vaccinated with the booster vaccine. As of April 2015 [update] , Phase III trial with a single dose of cAd3-EBO Z begins in Sierra Leone after a successful Phase 2 study in West Africa countries. [19] [57]

Ebola GP vaccine Edit

At the 8th Vaccine and ISV Conference in Philadelphia on 27−28 October 2014, Novavax Inc. reported the development in a "few weeks" of a glycoprotein (GP) nanoparticle Ebola virus (EBOV GP) vaccine using their proprietary recombinant technology. A recombinant protein is a protein whose code is carried by recombinant DNA. The vaccine is based on the newly published genetic sequence [58] of the 2014 Guinea Ebola (Makona) strain that is responsible for the 2014 Ebola disease epidemic in West Africa. In animal studies, a useful immune response was induced and was found to be enhanced ten to a hundred-fold by the company's "Matrix-M" immunologic adjuvant. A study of the response of non-human primate to the vaccine had been initiated. As of February 2015 [update] , Novavax had completed two primate studies on baboons and macaques and had initiated a Phase I clinical trial in Australia. The Lipid nanoparticle (LNP)-encapsulated siRNAs rapidly adapted to target the Makona outbreak strain of EBOV and are able to protect 100% of rhesus monkeys against lethal challenge when treatment was initiated at three days post-exposure while animals were viremic and clinically ill. [59] The top line Phase I human trial results showed that the adjuvanted Ebola GP Vaccine was highly immunogenic at all dose levels. [ medical citation needed ]

Nasal vaccine Edit

On 5 November 2014, the Хјустон хроника reported that a research team at the University of Texas-Austin was developing a nasal spray Ebola vaccine, which the team had been working on for seven years. [60] The team reported in 2014, that in the nonhuman primate studies it conducted, the vaccine had more efficacy when delivered via nasal spray than by injection. [61] As of November 2014 [update] , further development by the team appeared unlikely due to lack of funding. [60] [62]

Ad5-EBOV Edit

In late 2014 and early 2015, a double-blind, randomized Phase I trial was conducted in the Jiangsu Province of China the trial examined a vaccine that contains glycoproteins of the 2014 strain, rather than those of the 1976 strain. The trial found signals of efficacy and raised no significant safety concerns. [45]

In 2017, the China Food and Drug Administration (CFDA) announced approval of an Ebola vaccine, co-developed by the Institute of Biotechnology of the Academy of Military Medical Sciences and the private vaccine-maker CanSino Biologics. [63] It contains a human adenovirus serotype 5 vector (Ad5) with the glycoprotein gene from ZEBOV. [64] Their findings were consistent with previous tests on rVSV-ZEBOV in Africa and Europe. [65]

Vaxart tablet Edit

Vaxart Inc. is developing a vaccine technology in the form of a temperature-stable tablet which may offer advantages such as reduced cold chain requirement, and rapid and scalable manufacturing. In January 2015, Vaxart announced that it had secured funding to develop its Ebola vaccine to Phase I trial. [66]

Attenuated Ebola virus vaccine Edit

Студија објавена во Науката during March 2015, demonstrated that vaccination with a weakened form of the Ebola virus provides some measure of protection to non-human primates. This study was conducted in accordance with a protocol approved by an Institutional Animal Care and Use Committee of the National Institutes of Health. [67] The new vaccine relies on a strain of Ebola called EBOVΔVP30, which is unable to replicate. [50]

GamEvac-Combi Edit

Студија објавена во Human Vaccines & Immunotherapeutics in March 2017, analyzing data from a clinical trial of the GamEvac-Combi vaccine in Russia, concluded said vaccine to be safe and effective and recommended proceeding to Phase III trials. [68]

Prospects Edit

In September 2019, a study published in Cell Reports demonstrated the role of the Ebola virus VP35 protein in its immune evasion. A recombinant form of Ebola virus with a mutant VP35 protein (VP35m) was developed, and showed positive results in the activation of the RIG-I-like receptor signaling. Non-human primates were challenged with different doses of VP35. This challenge resulted in the activation of the innate immune system and the production of anti-EBOV antibodies. The primates were then back-challenged with the wild type Ebola virus and survived. This potentially creates a prospect for a future vaccine development. [69]

In January 2015, Marie-Paule Kieny, the World Health Organization's (WHO) assistant director-general of health systems and innovation, announced that the vaccines cAd3-EBO Z and VSV-EBOV had demonstrated acceptable safety profiles during early testing and would soon progress to large-scale trials in Liberia, Sierra Leone, and Guinea. The trials would involve up to 27,000 people and comprise three groups – members of the first two groups would receive the two candidate vaccines, while the third group will receive a placebo. [70] Both vaccines have since successfully completed the Phase 2 studies. The large scale Phase 3 studies have begun as of April 2015 [update] , in Liberia and Sierra Leone, [19] [57] and in Guinea in March 2016. [22]

In addition, a medical anthropologist at Université de Montréal, had been working in Guinea and raised further questions about safety in the ring trial after spending time in April at one of the Ebola treatment units where trial participants are taken if they become ill, the centre in Coyah, about 50 km from the capital of Conakry. [17]

The Russian Foreign Ministry announced in 2016, the intention to conduct field trials of two Russian vaccines involving 2000 people. [71] According to local media reports, the Guinean government authorized the commencement of the trials on 9 August 2017, at the Rusal-built Research and Diagnostic Center of Epidemiology and Microbiology in Kindia. The trials were slated to continue until 2018. [71] [72] As of October 2019, Russia licensed the vaccine by local regulatory authorities and was reportedly ready to ship vaccine to Africa. [73]


Погледнете го видеото: Эбола становится опасной и для медперсонала (Август 2022).