Информации

Животниот век на секундарните гласници како што се калциум или IP3

Животниот век на секундарните гласници како што се калциум или IP3


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Може ли некој да ми предложи литература за животниот век на секундарните гласници како што се калциум или IP3? Би било претпочитано книга. Она што конкретно го барам е потврда дека секундарните гласници имаат одреден животен век и се подложени на деградација. Не треба да знам конкретно колку е долг нивниот животен век, туку ме интересира фактот дека тие се подложени на биоразградување.

[УРЕДИ]: Зборот „биомолекула“ е заменет со „секундарни гласници“ според предлогот на @WYSIWYG за да се намали одговорот.


Животниот век на Калциумот може да се смета за бесконечен во биолошки временски размери, тој не е вистинска биомолекула. Полуживотот на другите биомолекули како IP3, PIP2, рецепторите, хормоните итн. зависи од видот и во рамките на видот силно зависи од клетката и нејзината метаболичка состојба.

Краток одговор: Не постои преглед за животниот век на биомолекули. Полесно е да се бара одредена молекула во одредена клетка. Можеби имате среќа и некој го измерил тоа.


Ажурирање на коментарите: Сите познати втори гласници, како Ca2+, IP3, PIP2, ја менуваат својата концентрација како одговор на стимул, на пр. активирањето на мускаринските рецептори предизвикува активирање на фосфолипазата C која го расцепува PIP2 во DAG и IP3. IP3 предизвикува ослободување на Ca2+. Ca2+ никогаш не се разградува или синтетизира, но интрацелуларната концентрација се менува. PIP2 се деградира, т.е. неговата концентрација станува помала, додека концентрацијата на неговите производи за расцепување, IP3 и DAG, се зголемува. Тие промени се привремени, по отстранувањето на стимулот се деградираат и вторите гласници или на пр. Ca2+ се внесува во интрацелуларни оддели.

Општ преглед за вторите гласници.


Инозитол трисфосфат

Инозитол трисфосфат или инозитол 1,4,5-трисфосфат скратено InsP3 или Ins3P или IP3 е сигнална молекула на инозитол фосфат. Се добива со хидролиза на фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP2), фосфолипид кој се наоѓа во плазматската мембрана, преку фосфолипаза C (PLC). Заедно со диацилглицерол (DAG), IP3 е втор гласник молекула што се користи во трансдукцијата на сигналот во биолошките клетки. Додека DAG останува внатре во мембраната, IP3 е растворлив и дифундира низ клетката, каде што се врзува за нејзиниот рецептор, кој е калциумовиот канал лоциран во ендоплазматскиот ретикулум. Кога IP3 го врзува неговиот рецептор, калциумот се ослободува во цитозолот, а со тоа се активираат различни интрацелуларни сигнали регулирани со калциум.


Содржини

Постојат три основни типа на секундарни молекули на гласник:

  • Хидрофобни молекули: молекули нерастворливи во вода, како што се диацилглицерол и фосфатидилинозитоли, кои се поврзани со мембраната и дифундираат од плазматската мембрана во меѓумембранскиот простор каде што можат да стигнат и да го регулираат мембранскиот поврзан ефекторни протеини.
  • Хидрофилни молекули: молекули растворливи во вода, како што се cAMP, cGMP, IP3и Ca 2+, кои се наоѓаат во цитозолот.
  • Гасови: азотен оксид (NO), јаглерод моноксид (CO) и водород сулфид (H2S) кој може да дифузира и преку цитозолот и низ клеточните мембрани.

Овие интрацелуларни гласници имаат некои заеднички својства:

  • Тие можат да се синтетизираат/ослободат и повторно да се разложат во специфични реакции преку ензими или јонски канали.
  • Некои (како Ca 2+) може да се складираат во специјални органели и брзо да се ослободат кога е потребно.
  • Нивното производство/ослободување и уништување може да биде локализиран, овозможувајќи ѝ на ќелијата да го ограничи просторот и времето на активноста на сигналот.

Постојат неколку различни секундарни системи на гласници (cAMP систем, систем фосфоинозитол и систем на арахидонска киселина), но сите тие се доста слични во целокупниот механизам, иако вклучените супстанции и вкупните ефекти може да варираат.

Во повеќето случаи, лигандот се врзува за протеинската молекула на рецепторот што опфаќа мембрана. Врзувањето на лигандот со рецепторот предизвикува конформациска промена во рецепторот. Оваа промена на конформацијата може да влијае на активноста на рецепторот и да резултира со производство на активни втори гласници.

Во случај на рецептори поврзани со G протеин, промената на конформацијата изложува место за врзување за Г-протеин. Г-протеинот (именуван по молекулите GDP и GTP кои се врзуваат за него) е врзан за внатрешната мембрана на клетката и се состои од три подединици: алфа, бета и гама. Г-протеинот е познат како „трансдуцер“.

Кога Г-протеинот се врзува со рецепторот, тој станува способен да размени молекула на ГДП (гванозин дифосфат) на нејзината алфа подединица за молекула GTP (гванозин трифосфат). Откако ќе се случи оваа размена, алфа-подединицата на трансдуцерот на Г-протеинот се ослободува од бета и гама подединиците, а сите делови остануваат врзани за мембраната. Алфа-подединицата, сега слободно да се движи по внатрешната мембрана, на крајот контактира со друг протеин врзан за мембраната - „примарниот ефектор“.

Примарниот ефектор потоа има дејство, кое создава сигнал кој може да дифузира во клетката. Овој сигнал се нарекува „втор (или секундарен) гласник“. Секундарниот гласник може потоа да активира „секундарен ефектор“ чии ефекти зависат од конкретниот секундарен систем на гласник.

Калциумовите јони се еден вид втори гласници и се одговорни за многу важни физиолошки функции, вклучувајќи контракција на мускулите, оплодување и ослободување на невротрансмитери. Јоните вообичаено се врзани или складирани во интрацелуларни компоненти (како што е ендоплазматскиот ретикулум (ER)) и може да се ослободат за време на трансдукцијата на сигналот. Ензимот фосфолипаза Ц произведува диацилглицерол и инозитол трисфосфат, што ја зголемува пропустливоста на јоните на калциум во мембраната. Активниот Г-протеин ги отвора калциумовите канали за да им дозволи на јоните на калциум да влезат во плазматската мембрана. Другиот производ на фосфолипазата Ц, диацилглицеролот, го активира протеинот киназа Ц, кој помага во активирањето на cAMP (друг втор гласник).

cAMP систем Фосфоинозитол систем Систем на арахидонска киселина cGMP систем Тирозин киназен систем
Првиот гласник:
Невротрансмитери
(рецептор)
Епинефрин (α2, β1, β2)
Ацетилхолин (M2)
Епинефрин (α1)
Ацетилхолин (М1, М3)
Хистамин (хистамински рецептор) - -
Првиот гласник:
Хормони
ACTH, ANP, CRH, CT, FSH, Глукагон, hCG, LH, MSH, PTH, TSH AGT, GnRH, GHRH, окситоцин, TRH - АНП, азотен оксид INS, IGF, PDGF
Трансдуцер на сигнали GPCR/Gс (β1, β2), Гјас (α2, M2) GPCR/Gq Непознат Г-протеин - РТК
Примарен ефектор Аденилил циклаза Фосфолипаза Ц Фосфолипаза А гванилат циклаза RasGEF (Grb2-Sos)
Втор гласник cAMP (цикличен аденозин монофосфат) IP3 DAG Ca2+ Арахидонска киселина cGMP Ras.GTP (мал G протеин)
Секундарен ефектор протеин киназа А PKC CaM 5-липоксигеназа, 12-липоксигеназа, циклоксигеназа протеин киназа Г MAP3K (c-Raf)

IP3, DAG и Ca 2+ се втори гласници на патеката на фосфоинозитолот. Патеката започнува со врзување на екстрацелуларните примарни гласници како што се епинефрин, ацетилхолин и хормони AGT, GnRH, GHRH, окситоцин и TRH, за нивните соодветни рецептори. Епинефринот се врзува за α1 GTPase Protein Coupled Receptor (GPCR) и ацетилхолинот се врзува за M1 и M2 GPCR. [8]

Врзувањето на примарен гласник за овие рецептори резултира со конформациска промена на рецепторот. α подединицата, со помош на факторите за размена на гуанински нуклеотиди (GEFS), ослободува БДП и го врзува GTP, што резултира со дисоцијација на подединицата и последователно активирање. [9] Активираната α подединица ја активира фосфолипазата C, која го хидролизира мембранскиот врзан фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP2), што резултира со формирање на секундарни гласници диацилглицерол (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3). [10] ИП3 се врзува за калциумовите пумпи на ER, транспортирајќи го Ca 2+, уште еден втор гласник, во цитоплазмата. [11] [12] Ca 2+ на крајот се врзува за многу протеини, активирајќи каскада од ензимски патишта.


Што е систем на втор гласник?

Вторите гласници се интрацелуларни молекули кои испраќаат сигнали од рецепторите до целите. Клетката ослободува втори гласници како одговор на изложеноста на екстрацелуларните сигнални молекули, кои се први гласници. Вторите гласници предизвикуваат физиолошки процеси на клетката. Таквите процеси се клеточна пролиферација, диференцијација, миграција, преживување, апоптоза, мускулна контракција, оплодување и ослободување на невротрансмитери итн.

Слика 02: Систем на втор гласник

Во ќелијата има неколку различни системи за втор гласник. Цикличен AMP, цикличен GMP, инозитол трисфосфат, диацилглицерол и калциум се неколку примери. Општо земено, вторите гласници се непротеински мали молекули кои се направени од фосфолипиди. Тие се произведуваат по првото активирање на рецепторот зависен од гласникот. Покрај тоа, молекулите на вториот гласник се типично мали молекули кои лесно можат да се дифузираат во клетката. Тие работат преку активирање на протеинските кинази. Всушност, секој втор гласник поврзува одреден тип на протеин киназа. Понекогаш, вторите гласници се спојуваат со мултициклични кинази и ја засилуваат јачината на оригиналниот сигнал.


Функција на Г алфа протеините

Ја инхибира аденилил циклазата, го активира калиумовиот канал

Ја активира фосфолипазата Ц

Ја стимулира аденилил циклазата присутна во окото

Активира аденил циклаза, го активира калциумовиот канал

Механизам на дејство на рецепторите поврзани со Г-протеин

ЦИКЛУС НА АКТИВИРАЊЕ / ИНАКТИВИРАЊЕ НА Г ПРОТЕИН

Во мирна (неактивна) состојба на G протеинот, ГДП (гванозин дифосфат) е цврсто врзан за подединицата α. Но, кога агонистот е врзан за рецепторот поврзан со G протеин, тогаш БДП врзан за подединицата α се заменува со GTP.

Овој α-GTP потоа се дисоцира од подединиците β и γ и последователно комуницира со мембранскиот врзан ефектор (како што е аденилил циклазата). Активноста на GTP-аза на подединицата α се зголемува при врзувањето, што доведува до хидролиза на врзаниот GTP со БДП што овозможува подединицата α да се рекомбинира со комплексот βγ.


Поглавја 6-10 Биологија 1406 г

Активен сајт:
-Специфична ензимска локација која се врзува со супстратот.

Директен извор на енергија за гликолиза

Краен производ кој е модифициран за да влезе во циклусот на лимонска киселина

Производ кој донира електрони во синџирот за транспорт на електрони

Зрачна енергија (енергија од сонцето)
Јаглерод диоксид CO2 (гас земен од воздухот)
Вода H2O (апсорбирана од корените и воздухот)

Гликоза (C6H12O6) Шеќер кој се користи како храна за растението. Складира енергија.

Молекули произведени за време на циклусот Калвин кој го напушта циклусот.
-АДП
-Неколку од глицералдехид 3-фосфат (G3P)

Единствено за фотосистем 2
-Атомите на водород од молекулите на водата се поделени, произведувајќи H+ и заменски електрони за молекулите на хлорофилот.
-Енергијата од електроните возбудени во овој фотосистем се користи за да помогне во пумпањето на H+ јоните во тилакоидот за производство на АТП.

Калвин циклус:
Користете CO2
Произведувајте шеќери
Потребен е рибулоза бифосфат

СО2 зависни реакции- строма

За време на профазата, хромозомите се кондензираат, нуклеарните мембрани се распаѓаат и се формира митотичната вретена.

За време на метафазата, хромозомите се редат долж екваторијалната рамнина на клетката.

За време на анафазата, двете сестри
хроматидите се раздвојуваат и се движат кон спротивните полови на клетката.


Резултати и засилување дискусија

DiscoverX Hithunter ® IP3 беше подготвен во формат од 384 бунари и стандардните криви беа извршени на PHERAstar на BMG LABTECH ФС во режим на поларизација на флуоресценција. Стандардните реагенси IP3 беа додадени според протоколот за анализа и сигналот за поларизација на флуоресценцијата беше прочитан еден час по додавањето на последниот реагенс. Стандардната крива Hithunter ® IP3 е илустрирана на сликата подолу (слика 3).

Сл. 3: Hithunter IP3 Анализа: Стандардни податоци за кривата во формат од 384 бунари.

Анализата Hithunter ® IP3 е робусна, чувствителна и специфична алатка за мерење на клеточниот Д-мио-инозитол 1,4,5-трифосфат. Сигналот се заснова на конкурентно врзување помеѓу IP3 флуоресцентен трагач и неозначен IP3 од клеточен лизат или IP3 стандард. Сигналот се чита како промена во поларизацијата на флуоресценцијата и е обратно пропорционален на количината на IP3 во клеточните лизати. Стандардниот сигнал за крива на позадината е >5, а EC50 е 13 nM. Сигналот може да се измери веднаш или до 16 часа подоцна.


Невротрансмитери, рецептори и втори гласници многу за 40 години

Изминатите четири децении беа сведоци на извонреден напредок во молекуларното разбирање на невротрансмитерите, нивните рецептори и вторите гласници. Овој есеј нагласува избрана група на одредени значајни откритија, нагласувајќи ги основните наоди кои го трансформирале размислувањето на теренот.

Вовед

Да се ​​каже дека многу за невротрансмисијата се промени во изминатите четири децении е грубо потценување. Во 1970 година, биогените амини беа добро воспоставени како невротрансмитери. Амино киселините навлегуваа со GABA прифатен и глицин кој беше силно сомнителен како инхибиторни невротрансмитери. Навестувања изобилуваа за глутамат, но жирито сè уште беше надвор. Малкумина мислеа на пептидите како трансмитери. Супстанцијата P беше идентификувана во 1930-тите како агенс во екстракти од мозокот со активност на мазните мускули, но нејзината ознака (P за прав) укажува на нашето незнаење. Во 1970 година Сузан Лиман ја изолирала супстанцијата P пептид и ја добила нејзината аминокиселинска секвенца, но сè уште немало докази дека станува збор за невротрансмитер. Се разбира, никој не ни сонувал за гасови, „абнормални“ изомери на амино киселини, како што е д-серин или ендоканабиноиди добиени од липиди како предаватели. Се претпоставуваше дека рецепторите се протеини локализирани на синаптичките мембрани, но ниту еден не беше биохемиски идентификуван. Единствениот карактеризиран втор гласник беше cAMP. Толку многу се случи во изминатите години што овој краток преглед нагласува само неколку теми и клучни истражувачи.

Транспортери на невротрансмитери

Основањето на Друштвото за невронаука во 1970 година се совпадна со важен настан за невронауката, особено за светот на невротрансмитерите. Нобеловата награда за физиологија или медицина им беше доделена на Јулиус Акселрод, Бернард Кац и Улф фон Ојлер за „нивните откритија во врска со хуморалните предаватели во нервните терминали и механизмите за нивно складирање, ослободување и деактивирање“. Кац беше почестен што го разјасни кванталното ослободување на ацетилхолин од нервните терминали на невромускулната спојка. Фон Ојлер беше наведен за дефинитивно утврдување дека норепинефринот е невротрансмитер на нервните терминали на симпатичкиот нервен систем. Наводот за Акселрод го нагласи неговото откритие за „механизмите кои се вклучени во инактивирањето на норадреналинот, делумно под влијание на ензимот што самиот го открил“. Нобеловото собрание не го прецизираше откритието на Акселрод за повторното земање на норепинефрин од нервните терминали како начин на синаптичка инактивација, ниту го коментираше неговото откритие дека трицикличните антидепресиви дејствуваат со инхибирање на овој процес на повторно земање. Ова ни кажува дека во 1970 година овие концепти, катехизмот денес, сè уште биле контроверзни. Во раните 1970-ти, следењето на навлегувањето на радиоозначените невротрансмитери во истиснати нервни терминали, синаптозоми, на мозокот доведе до прилично темелна карактеризација на процесот и способност да се направи разлика помеѓу транспортот на различни биогени амини, како што се норепинефрин и серотонин (Iversen, 1999 ). Догмата сметаше дека нервните терминали селективно ги реакумулирале молекулите на предавателот што ги ослободиле. Така, зголеменото ценење дека глијате се доминантниот начин на инактивација на предавателот во мозокот, особено за глутаматот, беше револуционерно.

Во 1972 година, научниците на Лили користеа синаптозомален транспорт за да го идентификуваат флуоксетинот (Прозак) како селективен инхибитор на навлегувањето на серотонин (Крамер, 1993 Торес и Амара, 2007). Серија на селективни инхибитори на повторно земање на серотонин беа накратко проследени со антидепресиви кои селективни за норепинефрин. Двете класи на лекови се клинички ефикасни, што доведува до разрешување на долготрајната битка помеѓу оние кои го фаворизираат серотонинот или норепинефринот како критични за регулирање на расположението. Одговорот - и двете се важни.

Полето на навлегување на невротрансмитерите беше донекаде заспано до 1991 година кога Сузан Амара и соработниците ги клонираа транспортерите на норепинефрин, проследено со клонирање на транспортери за сите предаватели амини, амино киселини и сродни невроактивни супстанции (Торес и Амара, 2007). Молекуларните генетски техники идентификуваа повторување од 20-23 bp во полиморфниот регион на генот за транспортер на серотонин, кој се јавува како два алели, „кратката“ варијанта од 14 повторувања и „долгата“ варијанта со 16 повторувања (Belmaker и Agam, 2008). Кратката форма доведува до намалена експресија на транспортерот на серотонин и помало навлегување на серотонин. Овој краток алел е во интеракција со стресните животни настани и е во корелација со повторување на депресијата. Така, покрај посредничкото дејство на антидепресивите, серотонинот се чини дека има етиолошка улога во некои форми на афективни болести. Потврдувајќи го овој заклучок, полиморфизмите во генот за мозочно-специфичната триптофан хидроксилаза-2, ензимот што ја ограничува стапката во биосинтезата на серотонин, се поврзани со депресија кај дискретни популации.

Локализации и дејства на невротрансмитери

Способноста да се визуелизираат невроните кои содржат поединечни невротрансмитери е длабоко важен напредок во невронауката, придонесувајќи силно за главната мантра на невронауките - да ги поврзе неврохемијата, невроанатомијата и неврофизиологијата. Овој напор започна во средината на 1960-тите со развојот од Нилс-Аке Хиларп, Бенгт Фалк и соработниците на процедури каде катехоламините и серотонин флуоресираат во микроскопот по реакцијата со пареата на формалдехид. Хиларп и неговите студенти Кјел Фукс и Аника Далстром потоа мапираа норепинефрин, допамин и серотонин кои содржат неврони во мозокот (Хиларп и соработници, 1966). Имунохистохемиското мапирање на невропептидите, пионер на Томас Хокфелт, беше од споредлива важност (Hokfelt et al., 1984). Иако беше спроведена непосредно пред 1970 година, оваа работа ги постави концептуалните основи за интегрираниот молекуларен/клеточен/неврофизиолошки свет од последните децении.

1970-тите беа години на невропептиди. Идентификацијата на рецепторите за опијати го покрена прашањето: „Зошто има рецептори за опијати? Човекот не е роден со морфиум во него“. Неколку групи прочистувале пептиди од мозокот со селективна активност слична на опијати. Во декември 1975 година, Џон Хјуз, Ханс Костерлиц и соработниците ги пријавија секвенците од две пет-аминокиселини кои содржат пептиди, метионин-енкефалин и леуцин-енкефалин (Хјуз и сор., 1975). Во месеците пред овој прекин, истражувачите на опијати се договорија да ги именуваат хипотетичките супстанции слични на морфин и избраа „ендорфини“. Хјуз и Костерлиц ја претпочитаа ознаката енкефалин од грчкото „во главата“. Тие сакаа да ја ослободат научната заедница од предрасудите дека овие супстанции ќе се однесуваат само на однесување поврзано со опијати. Со откривањето на други опиоидни пептиди кои ја инкорпорираат секвенцата на енкефалин, терминот ендорфин почна да се користи генерички за секој пептид со опиоидна активност. Бидејќи „не сме зависни од самите себе“, многу фармацевтски грижи се обидоа да развијат деривати на енкефалин како аналгетици со помалку зависност - сите тие не успеаја. Кај комплексите на опијатни рецептори, стабилните деривати на енкефалин слични на лекови се исто толку зависни како и повеќето опијати. Брзата деградација на синаптички ослободените енкефалини го оневозможува нивното постојано зафаќање на рецепторите, што е неопходно за да се започне процесот на зависност.

Изолацијата на енкефалините предизвика огромен интерес за пептидите како потенцијални трансмитери. Имунохистохемиското мапирање откри неколку десетици пептиди високо локализирани на специфични невронски популации во централниот и периферниот нервен систем. Локализацијата на супстанцијата P, пептидот поврзан со генот на калцитонин и други во тенки, немиелинизирани болни влакна доведе до напори да се развијат аналгетици блокирачки рецептори за овие пептиди.

Едвард Херберт како и Шосаку Нума разјаснија како се генерираат невропептидите, воведувајќи некои зачудувачки нови концепти (Даглас и сор., 1984). Многу години порано Доналд Штајнер покажа дека инсулинот се генерира од голем протеински претходник, проинсулин, во два чекори. Во рамките на претходникот, инсулинот е опкружен со парови на основни амино киселини. Прво, ензим сличен на трипсин се расцепува десно од секоја од овие основни аминокиселини оставајќи го инсулинот со еден лизин или аргинин на неговиот C крај. Карбоксипептидаза потоа ја отстранува приврзаната основна амино киселина. Сличен модел беше разјаснет за енкефалините и β-ендорфинот. Но, имаше изненадувања. Претходникот на β-ендорфин, про-опиомеланокортин, содржи во својата низа ACTH и меланоцит-стимулирачки хормон заедно со β-ендорфин. Претходниците на енкефалин обезбедија други изненадувања. Еден од прекурсорите содржи шест копии на метионин енкефалин и една копија на леуцин енкефалин, додека другиот содржи три копии на леуцин енкефалин.

Помеѓу аминокиселините, во изминатите четири децении беа сведоци на огромен интерес за глутаматот како главен возбудлив невротрансмитер во мозокот. Диференцијацијата на подтиповите на глутамат рецептори беше клучна за овој напор, особено дискриминацијата на NMDA и AMPA рецепторите. Сега е добро прифатено дека повеќето возбудливи преноси на „леб и путер“ вклучуваат AMPA рецептори. Рецепторите на NMDA се и напонски и на лиганди. Така, деполаризацијата со активирање на AMPA рецепторот ги отвора NMDA рецепторите што овозможуваат прилив на калциум, критичен настан во синаптичката пластичност која лежи во основата на долгорочното потенцирање. Работата на Роџер Никол, Роберт Маленка и други кои покажаа дека многу AMPA рецептори се „тивки“ доведе до бројни студии кои покажуваат дека циклусите на интернализација и екстернализација на AMPA рецепторите се исто така клучни за синаптичката пластичност (Kerchner и Nicoll, 2008).

Набљудувањата во доцните 1980-ти дека азотен оксид посредува во релаксација на крвните садови зависна од ендотелија, го разбуди интересот на нас и на другите за можноста NO да биде невротрансмитер во мозокот (Bredt и Snyder, 1994). Се покажа дека стимулацијата на цикличниот GMP од глутаматните рецептори е посредувана од NO. Прочистувањето и клонирањето на невронската NO синтаза (nNOS) овозможи нејзино карактеризирање во длабочина и идентификација на индуцирани NOS и ендотелијални NOS. Иако nNOS се јавува кај само 1% од невроните, нивните процеси се разгрануваат толку многу што секоја клетка во мозокот веројатно е изложена на NO. Кога се ослободува прекумерно по хиперстимулација на NMDA рецепторите, NO е невротоксичен и може да предизвика оштетување на мозокот од васкуларен мозочен удар. Во периферниот нервен систем, NO е исто така важен невротрансмитер, добро воспоставен како предавател кој посредува во ерекцијата на пенисот. Ублажувањето на еректилната дисфункција со инхибитори на фосфодиестераза-5 како што е силденафил (вијагра) ги одразува зголемените нивоа на цикличниот GMP, вториот гласник за NO. Иако васкуларните дејства на NO произлегуваат од активирањето на гуанилил циклазата, се повеќе се цени дека поголемиот дел од сигнализацијата со NO вклучува нитрозилација на бројни истакнати клеточни протеини како што се натриумската пумпа, актин и тубулин (Jaffrey et al., 2001 Hess et al. , 2005).

NO не е единствениот гасовит невротрансмитер. Јаглерод моноксид се формира со расцепување на хемскиот прстен со хем оксигеназа (HO) (Mustafa et al., 2009). Невронската форма на ензимот, HO2, се јавува во дискретни невронски популации во мозокот и периферијата. Во миентеричниот плексус на цревата, nNOS и HO2 се колокализирани. Глувците со бришење на nNOS и HO2, соодветно, прикажуваат 40-50% намалување на не-адренергичниот нехолинергичен (NANC) пренос со NANC пренос практично укинат во двојните нокаути.

Неодамна водород сулфидот (H2S) е воспоставен како главен релаксирачки фактор добиен од ендотелија (EDRF) (Yang et al., 2008). Активноста на EDRF длабоко опаѓа во артериите на глувците со бришење на цистатионин-γ-лиаза, главниот ензим што формира H2S на периферијата. Во мозокот, цистатионин-β-синтаза генерира H2S, исто така од цистеин. Се чини дека H2S сигнализира со формирање на персулфидна врска со цистеините во целните протеини, процес познат како сулфхидратација, аналоген на NO нитрозилирачките протеини (Mustafa et al., 2009). Дали H2S е бонафиден невротрансмитер останува да се утврди.

Рецептори

Повеќето од нас во областа на рецепторите би ја сметале 1970 година како година на знаме. Живо се сеќавам на возбудениот придружник по идентификацијата на никотинскиот ацетилхолин рецептор во електричниот орган на Торпедо, електрична јагула, надгледувана преку врзувањето на псевдо-неповратниот змиски токсин α-бунгаротоксин означен со јод-125 (Changeux и Taly, 2008, 2). ). Жан Пјер-Шанжу беше клучна фигура во овие настани, додека лабораториите на Рикардо Миледи и Мајкл Рафтери беа важни соработници. Овој пробив беше овозможен од неколку важни фактори. Електричниот удар што го предизвикуваат јагулите е посредуван од масивни броеви на рецепторите, кои сочинуваат до 20% од вкупниот протеин на електричниот орган. Природата еволуирала α-бунгаротоксин за да комуницира со извонредно висок афинитет и виртуелна неповратност со цел змиите да го нападнат својот плен. Студиите за врзување беа олеснети со способноста да се означи токсинот со јод-125 на екстремно висока специфична радиоактивност. Неколку неврофармаколози забележаа дека самиот успех на овој напор ја навестува неможноста, во догледна иднина, за биохемиско означување на рецепторите на невротрансмитер/дрога во мозокот, кои правилно се проценува дека претставуваат не повеќе од еден милионити дел од тежината на мозочното ткиво.

Во 1973 година, врзувачките студии со користење на [3H]опијати овозможија идентификација на опијатни рецептори во сурови мозочни хомогенати користејќи реверзибилно врзувачки лиганди (Снајдер и Пастернак, 2003). Што придонесе за успехот на овој неочекуван напредок? Опијатите означени со тритиум до висока специфична радиоактивност дозволија употреба на многу ниски концентрации на радиолиганд, кои селективно ќе комуницираат со фармаколошки релевантните рецептори. Енергично, но екстремно брзо миење дозволи дисоцијација на неспецифично врзан радиолиганд додека ги зачувува интеракциите со фармаколошки релевантниот рецептор, кој треба да има многу поголем афинитет за лигандот отколку неспецифичните места за врзување. Во рок од 3 години, соодветните радиолиганди, генерално со ниски наномоларни константи на дисоцијација за рецепторите, означени рецептори за основните биогени амин и невротрансмитери на аминокиселини. Оваа работа овозможи разјаснување на дејствата на многу лекови. За рецепторот за опијати, хероинот и кодеинот имале занемарлив афинитет на рецепторите, што покажува дека тие се само пролекови, соодветно, деацетилирани и деметилирани за да формираат монацетилморфин и морфин.

Важните терапевтски ефекти на лековите беа разјаснети со студии за врзување на рецепторите. Работата на Арвид Карлсон за прометот на допамин сугерираше дека антипсихотичните ефекти на невролептичните лекови може да вклучуваат блокада на рецепторите проследени со системи за повратни информации кои го забрзуваат прометот на допамин (Карлсон и Линдквист, 1963). Антипсихотичната клиничка моќ на голема серија на невролептични лекови е во тесна корелација со нивните афинитети за допаминските рецептори означени со [3H]халоперидол, но не и со рецепторите означени со [3H]допамин (Creese et al., 1976 Seeman et al., 1976 ). Сега знаеме дека местата за врзување означени со халоперидол и допамин, соодветно, ги рефлектираат подтиповите D2 и D1 на допаминските рецептори, а блокадата на D2 рецепторите е најрелевантна терапевтски. Мускаринските антихолинергични несакани ефекти слични на атропин на антипсихотичните и антидепресивните лекови од првата генерација ја попречуваат нивната употреба. Врзувањето на лигандот за мускаринските холинергични рецептори и овозможи на индустријата за лекови едноставно средство за скрининг на таквите негативни дејства што доведуваат до нова генерација на побезбедни и многу поопширно користени антидепресиви.

Дискриминацијата на местата за врзување од различни лиганди ги разјасни рецепторските подтипови. Во случај на опијатни рецептори, Ханс Костерлиц диференцирал места за врзување за рецепторите означени µ, δ и κ, што елегантно кореспондира со доказите од фармаколошките студии кај непроменети животни и различни системи на органи (Paterson et al., 1983). Овој напредок доведе до напори на фармацевтската индустрија да развие опијати кои селективни за подтип, кои би можеле да бидат аналгетици со помал потенцијал за зависност, цел што останува неисполнета. Диференцијацијата на подтиповите на рецепторите на серотонин го олесни развојот на различни агенси, вклучително и 5-HT3 антагонисти, во ублажување на гадењето од хемотерапијата за рак и класата на триптани антимигренски агенси.

Огромен чекор напред во вреднувањето на рецепторите дојде од нивното молекуларно клонирање, напор во кој лабораторијата на Нума беше пионер, со клонирање на никотинскиот ацетилхолин рецептор на невромускулната врска во 1982 година, област во која Жан-Пјер Шанж исто така стана главен придонеси (Нума, 1987). Клонирањето на рецепторниот протеин откри дека во него се наоѓа и местото за препознавање на невротранзитерот и поврзаниот јонски канал. Оваа опсервација беше предвидена од работата на Ричард Хуганир и Ефраим Ракер кои го реконституираа протеинот на рецепторот на ацетилхолин, прочистен со конвенционална биохемија, во везикули натоварени со радиоозначен натриум и покажаа дека чистиот рецепторски протеин го содржи релевантниот натриум јонски канал (Huganir и Racker, 19) . Денес го земаме овој концепт здраво за готово, но многу истражувачи сметаа дека протеините кои врзуваат лиганд и протеините на јонски канал се посебни ентитети кои мигрирале низ мембраната со латерална дифузија со врзување на невротрансмитерот што ја активира нивната поврзаност. Роберт Лефковиц го клонираше првиот биоген амински рецептор, β-адренорецепторот (Dixon et al., 1986). Како и Нума и други, Лефковиц макотрпно го прочистуваше рецепторниот протеин до хомогеност, добивајќи делумна аминокиселинска секвенца, а потоа прегледа cDNA библиотека со нуклеотидна сонда. Се покажа дека β-адренорецепторот е хомолог на родопсин, клониран од Џереми Натанс (Nathans и Hogness, 1984), кој потоа клонирал гени за трите визуелни пигменти кои посредуваат во видот на бојата (Nathans et al., 1986).

Интрацелуларни гласници

Во 1970 година, cAMP и цикличниот GMP беа единствените воспоставени молекули на вториот гласник. Се претпоставуваше дека деформацијата на рецепторите посредувана од хормон/предавател некако влијае на аденилил циклазата. Во 1969-1970 година, Мартин Родбел и Луц Бирнбаумер открија дека хормоналната стимулација на аденилил циклазата поврзана со рецептор бара додавање на GTP што доведува до предлогот на Родбел за „G протеин“, кој го врзува GTP и се поврзува со рецепторот (Rodbell, 1992). Алфред Гилман барал и изолирал такви протеини користејќи ја варијантата на клеточната линија на леукемија S49, која содржи рецептор и аденилил циклаза, но сè уште не реагира на хормонски третман (Гилман, 1995). Во 1994 година Родбел и Гилман ја споделија Нобеловата награда за физиологија или медицина за овој напор. Today's scientists are often obsessed with publishing only in journals with high “impact factors.” Virtually all the key Rodbell and Gilman publications appeared in the Весник за биолошка хемија.

In the mid-1980s Michael Berridge and colleagues identified inositol 1,4,5 trisphosphate (IP3) as a second messenger mediating the ability of hormones to release intracellular calcium (Berridge, 2009). It soon became evident that as many or more neurotransmitters and hormones act via IP3 as through cAMP. Since intracellular calcium is released in discrete quanta, it was assumed that intracellular calcium is stored in small vesicles whose surfaces must contain receptors for IP3. The “grind and bind” techniques that permitted identification of neurotransmitter receptors in the brain also facilitated labeling of IP3 receptors and their purification (Ferris and Snyder, 1992). Reconstitution of the purified IP3 receptor protein into lipid vesicles loaded with radioactive calcium revealed that the receptor contains both an IP3 recognition site and its associated calcium channel and permitted demonstration that the pure receptor protein contains the machinery to mediate quantal release of calcium. Receptor cloning by Katsuhiko Mikoshiba revealed one of the most exquisitely regulated proteins in biology (Mikoshiba, 2007). The IP3 receptor is a very large protein, >2700 aa, with the IP3 recognition site occupying only 200 aa at the N terminus and the calcium channel comprising a similar number of amino acids at the C terminus. The large intermediate area has binding sites whereby calcium release is modulated by factors such as NADH, ATP, the immunophilin FKBP12, ankyrin, Homer, Protein 4.1, myosin, calmodulin, caldendrin, chromogranins, cytochrome в, TRPC C calcium channels, heterotrimeric G proteins, and Irbit.

Phosphorylation is likely the most important posttranslational modification of proteins. The pioneering work of Paul Greengard in this arena commenced in 1969–1970 (Greengard, 2001). Up to that time phosphorylation was an arcane process uniquely associated with glycogen metabolism. Greengard demonstrated that large numbers of proteins are physiologically phosphorylated, especially in the brain. He characterized a number of these in depth, such as the synapsins that regulate synaptic vesicle disposition, and DARPP32, which is highly concentrated in dopamine enriched areas of the brain and is a principal target of cAMP-dependent kinase phosphorylation. Greengard identified a series of phosphatases and phosphatase inhibitors that regulate the various phosphorylation cascades.

Summing up

Where have we been and where are we going? The molecular characterization of synaptic transmission in terms of neurotransmitters, their receptors and intracellular messenger molecules advanced enormously in the past 40 years. The goal of all biomedical research is to understand human biology and thereby find causes and cures for disease. How do we fare when judged by these criteria? The principal drugs used in psychiatry—the antipsychotics, antidepressants and antianxiety agents—were all identified in the 1950s and the early 1960s. There have since been incremental advances but no major breakthroughs. Monitoring transmitter uptake in synaptosomes permitted the development of norepinephrine- and serotonin-selective antidepressants, which are substantive advances, but not transformational. The high-throughput monitoring of drug candidates at neurotransmitter receptors has greatly facilitated the drug development process. Systematic structure–activity analysis has permitted the design of drugs with extremely high affinity for receptors and with selectivity. For instance, the first-generation tricyclic antidepressants displayed troublesome muscarinic anticholinergic side effects. Screening chemicals at muscarinic receptors led to new generations of antidepressants devoid of these adverse actions.

What about insights into causation? Polymorphisms in enzymes of serotonin synthesis and serotonin transporters do predict susceptibility to depression indicating that serotonin is more than just a mediator of antidepressant drug effects. The explosion in technology permitting gene monitoring in humans will likely lead to further insights into the underpinnings of the major mental illnesses. Whether these genetic aberrations will involve neurotransmitters, receptors, and intracellular messengers is unknown. Thus far extensive genetic analysis of patients with schizophrenia and affective disorder has identified large numbers of rare sequence alterations that each contribute in a small way to the disease phenotype. Conceivably these illnesses will turn out to be extremely heterogeneous with multiple causal gene defects. If so, our hopes of finding “causes and cures” will be disappointed. But I am an optimist. I am confident that our molecular insights into synaptic communication will escalate in coming decades and that, 40 years from today, we will both have vastly greater insights into normal function as well as profound new understanding of disease etiology and associated therapies.


2. Calcium regulation of ROSਏormation

2.1. ROS formation

ROS are derived from molecular oxygen by electron transfer reactions resulting in the formation of superoxide anion radical (O2 •− ), and subsequently hydrogen peroxide (H2О2), either spontaneously, or by the action of superoxide dismutases (SOD). In the presence of iron, superoxide and H2О2 can lead to the formation of highly reactive hydroxyl radicals, which can damage cellular proteins, RNA, DNA and lipids. Interaction of ROS with nitric oxide or fatty acids can lead to the formation of peroxynitrite or peroxyl radicals, respectively, that are also highly reactive. In the presence of chloride, peroxidases can catalyze the generation of hypochlorous acid (HOCl) and singlet oxygen ( 1 O2) from H2О2.

Superoxide is not freely diffusible, but can cross membranes via ion channels. Extracellular superoxide has been shown to enter the cell via the anion blocker sensitive chloride channel-3 [69], while mitochondrial outer membrane´s voltage-dependent anion channels can direct superoxide flux from mitochondria to the cytosol [64]. On the other hand, hydrogen peroxide, which is not a radical, is diffusible over membranes and therefore has been frequently considered to act as a second messenger. Efficient transmembrane diffusion of hydrogen peroxide can be directed by aquaporins, which probably fine tune hydrogen peroxide levels in the cytoplasm, intracellular organelles, and the extracellular space [16]. High ROS levels in the cell can be achieved endogenously (e.g. in several cardiac pathologies), or exogenously (e.g. by administration of some types of chemotherapeutics). There is increasing evidence that in addition to the detrimental effects of high ROS levels exceeding the cellular antioxidant capacity, the cell is able to generate ROS in lower amounts that act as important signaling molecules controlling cell proliferation and cell death, cellular migration, vascular tone, and other cellular functions [75,99].

2.2. Calcium and mitochondrial ROS generation

Although the role of mitochondrial ROS is not completely understood, it is proposed that mitochondrial dysfunction causing excessive ROS production may be a prominent feature of several diseases [2]. Newer evidence suggests that mitochondrial ROS can also act as signaling molecules to activate pro-growth responses [139].

Generation of ROS by mitochondria has been considered for a long time to be only a byproduct of oxidative metabolism in the course of ATP production [151,164]. However, clear evidence exists that mitochondrial ROS might also have a function in signaling within mitochondria or between mitochondria and other organelles [130,34]. Under normal conditions, up to 1% of the electrons flowing to molecular oxygen through the electron transport chain may be diverted to form superoxide. Superoxide can be generated at different sites within the mitochondria [22]. Among them, the ubiquinone-binding sites in complex I (site IQ) and complex III (site IIIQo) of the respiratory chain, glycerol 3-phosphate dehydrogenase, the flavin in complex I (site IF), the electron transferring flavoprotein:Q oxidoreductase (ETFQOR) of fatty acid beta-oxidation, and pyruvate and 2-oxoglutarate dehydrogenases have the highest capacity to generate superoxide. Interestingly, only site IIIQo (on complex III) and glycerol 3-phosphate dehydrogenase can release superoxide into the intermembrane space suggesting that these sites are of a high importance of mitochondrial ROS release into the cytosol ([102], Fig. 2 ).

Calcium and ROS crosstalk between endoplasmic reticulum and mitochondria. The endoplasmic reticulum (ER) is a major site of calcium storage. Calcium from ER cisternae is flowing mainly through calcium release channels as inositol 1,4,5-trisphosphate receptors (IP3R) and ryanodine receptors (RyR). These channels are accumulated in mitochondrial associated membranes (MAMs), which associate with the mitochondrial outer membrane. Calcium ions from the cytoplasm enter the mitochondria through voltage dependent anion channels (VDAC) or calcium uniporter. High levels of calcium stimulate respiratory chain activity leading to higher amounts of reactive oxygen species (ROS). ROS can further target ER-based calcium channels leading to increased release of calcium and further increased ROS levels. Increased ROS and calcium load can open the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) resulting in the release of pro-apoptotic factors. Abbreviations: SERCA – sarco/endoplasmic reticulum Ca 2+ ATPase RyR – ryanodine receptors IP3R – IP3 receptor VDAC – voltage-dependent anion channel ANT – adenine-nucleotide transporter mPTP – mitochondrial permeability transition pore mNCX – mitochondrial sodium/calcium exchanger.

The metabolic state of the cell has an important impact on ROS production capacity of mitochondria. The chemical nature of the substrates fueling the respiratory chain, the amplitude of the membrane potential in mitochondria (ΔΨm), the pH of the matrix, and the oxygen tension in the surroundings are important factors controlling ROS production in mitochondria [5].

Since Ca 2+ primarily promotes ATP synthesis by stimulating enzymes of the Krebs cycle and oxidative phosphorylation in the mitochondria, it has been suggested that the increased metabolic rate would consume more oxygen resulting in increased respiratory chain electron leakage and ROS levels [26]. Indeed, mitochondrial ROS generation correlated with metabolic rate [136]. Under normal conditions, Ca 2+ diminished ROS from both complexes I and III while it enhanced ROS generation when these complexes were inhibited by pharmacological agents. One explanation has been that Ca 2+ induces a three-dimensional conformation change of the respiratory chain complexes which leads to mitochondrial ROS generation [26].

There is further evidence that the metabolic state of the mitochondria determines the effects of calcium on mitochondrial ROS levels. When the membrane potential is high (no ATP synthesis), Ca 2+ uptake results in decreased ROS generation. When the membrane potential is set to a depolarized range (ATP synthesis), ROS generation is stimulated, or not influenced by Ca 2+ , depending on the amount of the Ca 2+ load [1]. When mitochondria are overloaded with Ca 2+ , ROS production might increase independently of the metabolic state of mitochondria [94].

Mitochondrial permeability transition pore (mPTP) is a voltage and Ca 2+ -dependent, cyclosporin A sensitive, high conductance channel, whose prolonged opening leads to a brisk increase in the permeability of the inner mitochondrial membrane to solutes with molecular mass up to 1500ꃚ [13]. As a consequence, a bioenergetic catastrophe occurs: equilibration of the proton gradient causes mitochondrial depolarization, followed by respiratory inhibition and generation of ROS, massive release of matrix Ca 2+ , and swelling of mitochondria which leads to breaches in the outer mitochondrial membrane that induce the release of intermembrane proteins. Thus, mPTP opening prompts the demise of the cell, and its (dys)regulation turned out to be a crucial step in the pathogenesis of a variety of diverse diseases, encompassing ischemia-reperfusion damage, lysosomal storage diseases, liver damage, many acute and chronic disorders of the central nervous system and cancer (for review see [119]).

2.3. Calcium and NADPH oxidases

The family of NADPH oxidases (NOXes) has been considered unique in that their sole function is to generate superoxide or hydrogen peroxide, respectively, and that they are responsive to receptor stimulation [115,9]. Up to date, this family comprises 7 members, which differ in their catalytic subunits as well as in the requirement of regulatory proteins. The initially identified NADPH oxidase contains the NOX2 core unit, which builds together with the p22phox subunit the cytochrome b558. It is also known as the “respiratory burst” enzyme of neutrophils and is a part of the innate immune response. Upon binding of particles, bacteria, fungi or soluble inflammatory mediators to specific receptors on the neutrophil cell surface, NOX2 is activated and mediates release of large amounts of ROS [108]. This activation is regulated by cytosolic subunits p47phox, p67phox, p40phox and the Rac GTPase, which need to be phosphorylated by calcium activated protein kinase C (PKC) in order to translocate to the plasma membrane and join the NOX2/p22phox complex [30].

The majority of neutrophil-activating receptors induce extracellular calcium entry as an early signaling response to activate effector functions, including phagocytosis, degranulation, and chemotaxis [108]. These membrane receptors induce generation of inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) which activates IP3Rs and Ca 2+ release from the intracellular stores which is important for phagocytosis [137]. Depleted stores are reloaded by the sarco/endoplasmic reticulum Ca 2+ ATPase SERCA, whereby calcium influx into the cell is enhanced through store-operated calcium channels [23]. This Ca 2+ influx is also required for neutrophil ROS generation by stimulating Ca 2+ -dependent recruitment of S100A8/A9 proteins which act as Ca 2+ sensors and can interact with flavocytochrome b558 and p67phox to promote ROS generation [25]. Moreover, Hv1 voltage-gated proton channels have been shown to extrude the protons and compensate the charge generated by NADPH oxidases, thereby enhancing the driving force for extracellular Ca 2+ entry and sustaining NADPH oxidase activity [46].

Similar to the NOX2 containing enzyme in neutrophils, NOX1 activity in keratinocytes has been described to be dependent on calcium in response to UVA light [153]. NOX1 activity requires the recruitment of cytosolic activators similar to NOX2, suggesting that calcium might also act in resembling way. Moreover, it has been recently shown that NOX1 can directly be phosphorylated by the calcium activated PKC㬡 suggesting that calcium may via this way enhance NOX1 activity [138].

Apart from these more indirect ways of calcium-dependent NOX activation, the NOX5 as well as the DUOX1 and DUOX2 containing enzymes have been shown to be calcium-binding proteins, which require calcium for ROS generation. NOX5 contains an N-terminal regulatory domain (called NOX5-EF) with four EF-hands. When Ca 2+ binds to this domain, hydrophobic residues can interact with the C-terminal catalytic domain and activate the enzyme [7]. Besides of EF-hands, NOX5 can bind calcium-activated calmodulin to the C-terminal domain, leading to a conformational change and increased N-terminal enzymatic activity. Furthermore calcium-activated calcium/calmodulin-dependent kinase II (CAMKII) can positively regulate NOX5 activity преку the phosphorylation of Ser475 [111]. Calcium-dependent NOX5 activity has been found to contribute to vascular proliferation and vessel formation [10], to proliferation in different cancer cell lines [3] and also might play a role in kidney disease [76] and in coronary artery disease [61].

Two other family members, dual oxidase 1 (DUOX1) and 2 (DUOX2) have been originally identified in the mammalian thyroid gland. DUOX1 is also highly expressed in airway epithelial cells and DUOX2 in the salivary glands and gastrointestinal tract. Dual oxidases contain an EF-hand calcium-binding cytosolic region similar to that in NOX5 and an N-terminal, extracellular domain with considerable sequence identity with mammalian peroxidases. DUOX enzymes are activated by calcium and release hydrogen peroxide rather than superoxide. In the thyroid, hydrogen peroxide produced by DUOX2 is utilized by thyroperoxidase as an electron acceptor to generate protein-bound iodothyronines (T3 and T4) [109,27,88]. Recently, it was shown that epidermal wounding induces a calcium flash which activates hydrogen peroxide production via DUOX1 and subsequently the recruitment of immune cells to migrate to the wound [122]. Similarly, calcium flashes have been shown to trigger DUOX-dependent hydrogen peroxide in zebrafish after mechanical injury, resulting in leukocyte recruitment [107]. Genetic studies in Drosophila have demonstrated that DUOX can generate microbicidal ROS in the gut epithelia [91].

Recent studies suggested a cross-talk between NADPH oxidases and mitochondrial ROS generation. For example, NOX2 was shown to stimulate mitochondrial ROS production by activating reverse electron transfer in angiotensin-II induced hypertension, while mitochondrial superoxide induced by activation of mitochondrial ATP-sensitive K + channels has been demonstrated to stimulate NOX2, contributing to the development of endothelial oxidative stress and hypertension [106,43]. Although the exact mechanisms of this cross-talk are not clear yet, these findings might explain some discrepancies found in the literature regarding the sources of ROS. Since both ROS generating systems are sensitive to calcium, they show the importance of the calcium-ROS cross-talk under (patho)physiological conditions.


Second messenger

Нашите уредници ќе го прегледаат она што сте го испратиле и ќе одредат дали да ја ревидираат статијата.

Second messenger, molecule inside cells that acts to transmit signals from a receptor to a target. Терминот second messenger was coined upon the discovery of these substances in order to distinguish them from hormones and other molecules that function outside the cell as “first messengers” in the transmission of biological information. Many second messenger molecules are small and therefore diffuse rapidly through the cytoplasm, enabling information to move quickly throughout the cell. As elements of signaling pathways, second messengers can serve to integrate information when multiple independent upstream inputs influence the rates of synthesis and degradation of the second messenger. In addition, second messengers can have multiple downstream targets, thereby expanding the scope of signal transmission.

A large number of second messenger molecules have been characterized, including cyclic nucleotides (e.g., cyclic adenosine monophosphate, or cAMP, and cyclic guanosine monophosphate, or cGMP), ions (e.g., Ca 2+ ), phospholipid-derived molecules (e.g., inositol triphosphate), and even a gas, nitric oxide (NO). The calcium ion Ca 2+ has a critical role in the rapid responses of neurons and muscle cells. At rest, cells maintain a low concentration of Ca 2+ in the cytoplasm, expending energy to pump these ions out of the cell. When activated, neurons and muscle cells rapidly increase their cytoplasmic Ca 2+ concentration by opening channels in the cell membrane, which allow Ca 2+ ions outside the cell to enter rapidly.

The cyclic nucleotide cAMP is synthesized by adenylyl cyclase enzymes, which are downstream of heterotrimeric G-proteins (guanine nucleotide binding proteins) and receptors. For example, when epinephrine binds to beta-adrenergic receptors in cell membranes, G-protein activation stimulates cAMP synthesis by adenylyl cyclase. The newly synthesized cAMP is then able to act as a second messenger, rapidly propagating the epinephrine signal to the appropriate molecules in the cell. This stimulatory signaling pathway leads to the production of effects such as increasing rate and force of contraction of the heart that are characteristic of epinephrine. Caffeine also enhances the action of cAMP by inhibiting the enzyme phosphodiesterase, which degrades cAMP the enhancement of cAMP activity contributes to the general stimulatory action of caffeine. As a gas, nitric oxide (NO) is distinct among second messengers in being able to diffuse across cell membranes, which allows signal information to cross into neighbouring cells.


Погледнете го видеото: Koraļļu kalcijs Coral Mine CCI prezentācija latviski (Јуни 2022).


Коментари:

  1. Caolabhuinn

    It agree, it is an excellent idea

  2. Eustace

    Не користете

  3. Kigazshura

    This information is not true

  4. Marston

    Сакам и земам



Напишете порака